Durante os primeiros 50 anos de existência, a Universidade do Porto habitou edifícios já construídos, o mais antigo dos quais é o da Praça de Gomes Teixeira. Apesar da exiguidade dos espaços, aqui conviveram durante alguns anos a Reitoria, a Faculdade de Ciências com os seus museus e laboratórios, uma escola de engenharia, embrião da futura Faculdade Técnica criada em 1915 e designada mais tarde, em 1926, Faculdade de Engenharia e, a partir de 1953, a Faculdade de Economia.
A Faculdade de Medicina herdou as instalações da sua antecessora, a Escola Médico-Cirúrgica do Porto, situadas no Largo da Escola Médica, na cerca do extinto Convento de Nossa Senhora do Carmo e aí permaneceu durante várias décadas até ser transferida para o Hospital de S. João, em 1960. Desde 1975 que este edifício se encontra ocupado pelo Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar.
Durante os primeiros meses de funcionamento, as aulas da Faculdade de Letras (1919-1928) também tiveram lugar no edifício principal da Universidade, em salas "das disciplinas" de Física e Matemática da Faculdade de Ciências e em condições bastante precárias. Em 1920, Leonardo Coimbra, Diretor da Faculdade, obteve permissão para alugar a casa n.º 833 da Rua de Oliveira Monteiro, onde passaram a decorrer as atividades letivas. Este imóvel ainda é conhecido hoje como a "Quinta Amarela".
A partir de 1924, a U.Porto necessitou de procurar novas instalações para a Faculdade de Letras e esta acabou por ser transferida para o prédio n.º 102 a 106 da Rua do Breyner. A escolha foi ditada pela proximidade geográfica com a Reitoria e com a Secretaria-Geral e, ainda, com a Faculdade de Ciências, pois uma parte dos alunos de Letras frequentava, obrigatoriamente, cadeiras da Faculdade de Ciências. Por outro lado, as características da fachada do edifício e a capacidade da sua adaptação ao fim a que se destinava contribuíram para esta escolha. A 7 de março de 1927, na sua centésima sessão, o Conselho Escolar da Faculdade de Letras decidiu adquirir o imóvel por 560 contos.
A partir de meados do século XX, a multiplicação dos cursos lecionados e o crescimento da população estudantil conduziram a U.Porto a recorrer a edifícios que haviam sido concebidos para outros fins. Foi o caso da Secção de Filosofia da Faculdade de Letras (1961-), que teve as suas primeiras instalações na Casa, ou Palacete, Burmester, situada na Quinta do Campo Alegre. Tanto o imóvel como os terrenos circundantes, comprados pelo Estado à Câmara Municipal do Porto em 1957, haviam estado na posse do negociante Gustavo Adolfo Burmester e seus familiares desde 1896.
Foi, também, o caso da Quinta Andresen – nome pelo qual ainda hoje são conhecidos o Jardim Botânico e as construções nele implantadas –, adquirida ao Estado pela Universidade do Porto, a fim de ampliar as instalações da Faculdade de Ciências.
Estabelecimentos dependentes da Faculdade de Ciências mantêm-se, ainda hoje, nas instalações de origem. É o caso do Instituto Geofísico da Universidade do Porto, ou Observatório Meteorológico da Serra do Pilar, fundado em 1833 e construído em finais do século XIX numa elevação a oeste da Ponte D. Maria, na Serra do Pilar, em Vila Nova de Gaia.
É, também, o caso da Estação de Zoologia Marítima, criada em 1914 por iniciativa de Augusto Nobre e edificada na Avenida de Montevideu, Foz do Douro.
Assim como do Observatório Astronómico Professor Manuel de Barros, fundado em 1948 e situado na Alameda Monte da Virgem, em Vila Nova de Gaia, em local escolhido por Ruy Luís Gomes quando era Diretor do Gabinete de Astronomia.
No Palacete Braguinha, situado na Avenida Rodrigues de Freitas, tiveram a sua sede estabelecimentos de ensino que antecederam a Faculdade de Belas Artes, como a Escola Superior de Belas Artes do Porto, seu antepassado mais recente.
O Palacete Braguinha albergou, também, a Faculdade de Arquitetura, criada em 1979, como acolhera já o Curso de Arquitetura da 1.ª Secção da Escola Superior de Belas Artes do Porto, predecessor dessa Faculdade. Já no Polo 3, em 1984, a Faculdade de Arquitetura ocupou a antiga mansão da Quinta do Gólgota, na via panorâmica, margem direita do Douro.
Para instalar a Faculdade de Engenharia e a Faculdade de Farmácia, a U.Porto teve de investir na construção de edifícios de raiz.
Após os primeiros anos de funcionamento no edifício da Praça de Gomes Teixeira, a Faculdade de Engenharia foi dotada de instalações próprias, na Rua dos Bragas. O lançamento da primeira pedra deu-se no dia 9 de março de 1927 e a sessão inaugural realizou-se 10 anos mais tarde, a 13 de abril de 1937.
Durante os primeiros anos de funcionamento, a Faculdade de Farmácia ocupou um imóvel na Rua do Rosário. Porém, a insuficiência das instalações levou à construção de um edifício próprio, na Rua da Carvalhosa, atualmente Rua de Aníbal Cunha, onde a Faculdade se mantém enquanto aguarda a conclusão das novas instalações, na Rua de D. Manuel II.