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Development of a Highly Potent Transthyretin Amyloidogenesis Inhibitor: Design, Synthesis, and Evaluation

Título
Development of a Highly Potent Transthyretin Amyloidogenesis Inhibitor: Design, Synthesis, and Evaluation
Tipo
Artigo em Revista Científica Internacional
Ano
2022
Autores
Pinheiro, F
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Pallares, I
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Peccati, F
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Sanchez Morales, A
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Varejao, N
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Bezerra, F
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Ortega Alarcon, D
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Gonzalez, D
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Osorio, M
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Navarro, S
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Velazquez Campoy, A
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Almeida, MR
(Autor)
ICBAS
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Reverter, D
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Busque, F
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Alibes, R
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Sodupe, M
(Autor)
Outra
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Ventura, S
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Revista
Vol. 65
ISSN: 0022-2623
Indexação
Publicação em ISI Web of Knowledge ISI Web of Knowledge - 0 Citações
Publicação em Scopus Scopus - 0 Citações
Outras Informações
ID Authenticus: P-00X-GEB
Abstract (EN): Transthyretin amyloidosis (ATTR) is a group of fatal diseases described by the misfolding and amyloid deposition of transthyretin (TTR). Discovering small molecules that bind and stabilize the TTR tetramer, preventing its dissociation and subsequent aggregation, is a therapeutic strategy for these pathologies. Departing from the crystal structure of TTR in complex with tolcapone, a potent binder in clinical trials for ATTR, we combined rational design and molecular dynamics (MD) simulations to generate a series of novel halogenated kinetic stabilizers. Among them, M-23 displays one of the highest affinities for TTR described so far. The TTR/M-23 crystal structure confirmed the formation of unprecedented protein-ligand contacts, as predicted by MD simulations, leading to an enhanced tetramer stability both in vitro and in whole serum. We demonstrate that MD-assisted design of TTR ligands constitutes a new avenue for discovering molecules that, like M-23, hold the potential to become highly potent drugs to treat ATTR.
Idioma: Inglês
Tipo (Avaliação Docente): Científica
Nº de páginas: 19
Documentos
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