Resumo: |
A dor crónica está associada a alterações nos circuitos pré-frontais. A visão actual é de que a dor pode contribuir para o desequilíbrio da sinalização dopaminérgica no córtex pré-frontal (PFC), introduzindo "ruído" nos circuitos locais e contribuir para um "output" anormal para outras estruturas subcorticais do cérebro. Uma das hipóteses que justifica esse desequilíbrio é o de que a sobrecarga sensorial pode estar associada a uma hipo-actividade das projecções mesocortico-límbicas dopaminérgicas para o PFC, resultando na sua hipo-estimulação e na manifestação de défices cognitivos de forma análoga ao que acontece em algumas doenças neurológicas e psiquiátricas. Todavia, ainda não são totalmente conhecidos quais os mecanismos neurobiológicos que estão na base desses estados de hipo-sinalização dopaminérgica do PFC, e esse, constitui o objecto principal deste projecto.
Sabe-se que a modulação dopaminérgica desempenha um papel importante a nível da transmissão GABAérgica no PFC, colaborando no suporte transiente de representações neuronais de eventos necessários para os processos de decisão e memória. Esse controlo é mediado pela habilidade da dopamina (DA), em determinados contextos, poder amplificar selectivamente a actividade de determinadas populações neuronais. No PFC, a DA está associada à activação de inter-neurónios do tipo "fast-spiking", que são um subgrupo de inter-neurónios GABAérgicos envolvidos no controlo temporal e selectividade espacial da actividade dos neurónios piramidais. A estimulação da área tegmental ventral resulta na supressão da actividade dos neurónios piramidais do PFC, esta inibição está correlacionada temporalmente com o aumento da excitabilidade local dos inter-neurónios "fast-spiking". Ao nível celular, a acção inibitória da dopamina no PFC é devida a um aumento da actividade local da rede GABAérgica. Os inter-neurónios GABAérgicos no PFC expressam receptores de dopamina, e a excitabilidade dos inter-neurónios "fast-spiking" é m |
Resumo A dor crónica está associada a alterações nos circuitos pré-frontais. A visão actual é de que a dor pode contribuir para o desequilíbrio da sinalização dopaminérgica no córtex pré-frontal (PFC), introduzindo "ruído" nos circuitos locais e contribuir para um "output" anormal para outras estruturas subcorticais do cérebro. Uma das hipóteses que justifica esse desequilíbrio é o de que a sobrecarga sensorial pode estar associada a uma hipo-actividade das projecções mesocortico-límbicas dopaminérgicas para o PFC, resultando na sua hipo-estimulação e na manifestação de défices cognitivos de forma análoga ao que acontece em algumas doenças neurológicas e psiquiátricas. Todavia, ainda não são totalmente conhecidos quais os mecanismos neurobiológicos que estão na base desses estados de hipo-sinalização dopaminérgica do PFC, e esse, constitui o objecto principal deste projecto.
Sabe-se que a modulação dopaminérgica desempenha um papel importante a nível da transmissão GABAérgica no PFC, colaborando no suporte transiente de representações neuronais de eventos necessários para os processos de decisão e memória. Esse controlo é mediado pela habilidade da dopamina (DA), em determinados contextos, poder amplificar selectivamente a actividade de determinadas populações neuronais. No PFC, a DA está associada à activação de inter-neurónios do tipo "fast-spiking", que são um subgrupo de inter-neurónios GABAérgicos envolvidos no controlo temporal e selectividade espacial da actividade dos neurónios piramidais. A estimulação da área tegmental ventral resulta na supressão da actividade dos neurónios piramidais do PFC, esta inibição está correlacionada temporalmente com o aumento da excitabilidade local dos inter-neurónios "fast-spiking". Ao nível celular, a acção inibitória da dopamina no PFC é devida a um aumento da actividade local da rede GABAérgica. Os inter-neurónios GABAérgicos no PFC expressam receptores de dopamina, e a excitabilidade dos inter-neurónios "fast-spiking" é modulada positivamente por receptores no PFC do tipo D1 e D2. Nesse sentido, a fina sintonia entre a transmissão local GABAérgica e a actividade dos neurónios piramidais regulada pela DA têm um papel crítico durante os processos de memória e a perturbação destas interacções está implicada na fisiopatologia de défices cognitivos.
Neste projecto, vamos combinar a extensa experiência em comportamento e avaliação de sinais neurofisiológicos com estimulação optogenética, para modular selectivamente a sinalização dopaminérgica no PFC. Especificamente, pretendemos saber se a modulação optogenética pela via mesocortico-límbica dopaminérgica é capaz de restaurar o equilíbrio da função inibitória do PFC, e se a manipulação directa deste circuito produz algum impacto na redução das respostas nociceptivas e na performance cognitiva. |