PBPK Modeling to Predict Pharmacokinetics of Indomethacin and Phenytoin: A Focus on Pregnancy and Enzyme-Mediated Drug-Drug Interactions

• Type: Thesis
• Date: 2025-12-04

Authors

Mariana Miranda Godinho (Author) FMUP

Thesis

PBPK Modeling to Predict  Pharmacokinetics of Indomethacin and  Phenytoin: A Focus on Pregnancy and  Enzyme-Mediated Drug-Drug  Interactions

Master's Degree

Dissertation

Scientific classification

FOS: Medical and Health sciences

Associated Institutions

FMUP - Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Other information

Resumo (PT): O uso de medicamentos durante a gravidez é muito frequente, contudo, para a maioria, os dados disponíveis de farmacocinética e segurança nesta população permanecem limitados. As mulheres grávidas raramente são incluídas em ensaios clínicos, e as adaptações fisiológicas da gestação afetam profundamente a absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos fármacos. Esta lacuna reflete um risco de exposições subterapêuticas ou tóxicas. A modelação farmacocinética baseada na fisiologia (PBPK) surge como uma ferramenta promissora para suprir esta limitação, permitindo prever a disposição de fármacos em contextos específicos. O objetivo desta dissertação foi desenvolver e validar modelos PBPK para a indometacina e fenetoína, avaliando o impacto da idade, de diferentes regimes de dosagem, da gravidez e de potenciais interações medicamentosas (DDIs). Os modelos foram construídos de raiz no GastroPlus™ v9.8.3 e validados com dados clínicos. A indometacina apresentou uma farmacocinética linear, com exposição proporcional à frequência de administração, enquanto a fenetoína apresentou um comportamento não linear, em que regimes fracionados de 100 mg de 8 em 8 horas resultaram numa maior exposição do que a administração única diária de 300 mg a cada 24 horas. Durante a gravidez, a exposição da indometacina diminuiu, enquanto a apresentou variabilidade. O estudo da interação medicamentosa entre a fenetoína como perpetradora e da indometacina como vítima, não revelou alterações relevantes em mulheres não grávidas, apesar de ambos os fármacos serem metabolizados pela enzima CYP2C9. A modelação PBPK mostrou-se eficaz na previsão de alterações farmacocinéticas em populações sub-representadas, mostrando a importância de abordagens individualizadas e evidenciando o contributo dos modelos in silico para uma utilização mais segura de fármacos durante a gravidez.

Abstract (EN): The use of medications during pregnancy is very common, however, for most drugs available data on pharmacokinetics (PK) and safety in this population remain limited. Pregnant women are rarely included in clinical trials, and the physiological changes during pregnancy significantly affect drug absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME). This limitation can result in unpredictable drug levels, with risks of underexposure or toxicity. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling emerges as a promising tool to overcome this limitation, enabling the prediction of drug disposition in specific contexts. The purpose of this dissertation was to develop and validate PBPK models for indomethacin and phenytoin, assessing the impact of age, different dosing regimens, pregnancy, and potential drug-drug interactions (DDIs). Models were built from scratch in GastroPlus™ v9.8.3 and validated with clinical data. Indomethacin exhibited linear pharmacokinetics, with systemic exposure proportional to dosing frequency, whereas phenytoin exhibited nonlinear behavior, with fractionated regimens of 100 mg every 8 hours resulting in greater exposure compared to a single daily dose of 300 mg every 24 hours. During pregnancy, indomethacin exposure decreased, while phenytoin exhibited variable exposure. The DDI study, in which phenytoin acted as a perpetrator and indomethacin as a victim, revealed no clinically relevant alterations in non-pregnant women, despite both drugs being metabolized by the CYP2C9 enzyme. PBPK modelling proved to be effective in predicting pharmacokinetic changes in underrepresented populations, emphasizing the need for personalized treatment strategies and demonstrating the value of in silico models to promote safer pharmacotherapy during pregnancy.

Language: English