Admet em Química Medicinal

Código:

QF13009

Sigla:

ADMETQM

Áreas Científicas
Classificação	Área Científica
CNAEF	Ciências farmacêuticas

Ocorrência: 2021/2022 - 2S

Ativa?	Sim
Unidade Responsável:	Laboratório de Química Orgânica e Farmacêutica
Curso/CE Responsável:	Mestrado em Química Farmacêutica

Ciclos de Estudo/Cursos

Sigla	Nº de Estudantes	Plano de Estudos	Anos Curriculares	Créditos UCN	Créditos ECTS	Horas de Contacto	Horas Totais
MQF	20	MQF - Plano Oficial	1	-	6	50	162

Língua de trabalho

Português - Suitable for English-speaking students

Objetivos

Os parâmetros farmacocinéticos e toxicológicos devem atualmente ser considerados nas primeiras etapas do desenho e desenvolvimento de novos fármacos. Em consequência, o conceito integrado de Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção e Toxicidade (ADMET) constitui hoje uma unidade curricular essencial da Química Farmacêutica. Pretende-se com esta unidade curricular aprofundar um conjunto de conhecimentos de farmacocinética e toxicidade associados ao desenvolvimento químico de fármacos. O objetivo geral desta unidade curricular é proporcionar ao estudante o contacto com as várias estratégias/metodologias de aplicação de conceitos de ADMET no planeamento e de obtenção de fármacos seguros.

No final, o estudante deve:

- adquir, compreender, aplicar e analisar informações sobre a farmacocinética e toxicidade dos fármacos;

- adquirir um conjunto de conhecimentos essenciais para acompanhar o processo de otimização multidimensional na descoberta e desenvolvimento de fármacos;

- usar uma terminologia apropriada para explicar os conceitos de Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção e Toxicidade;

- adquirir capacidade para avaliar e implementar perfis “drug-like” numa entidade química;

- propor estratégias de modificação de estrutura para melhorar a solubilidade, aumentar a permeabilidade, reduzir o efluxo pela da glicoproteína-P, melhorar a penetração da barreira hemato-encefálica, melhorar a estabilidade no plasma e em solução, diminuir a ligação às proteínas plasmáticas, alterar/aumentar a estabilidade metabólica, melhorar a segurança dos fármacos, entre outras.

A nível de estudos de caso, com enfoque para as estratégias de modificação molecular e métodos de avaliação de vários aspetos relacionados com ADMET, os estudantes deverão ser capazes de, em contexto de investigação, saber aplicar os conhecimentos adquiridos e a sua capacidade de compreensão, assim como de resolução de problemas, em situações novas e não familiares, a contextos alargados e multidisciplinares.

Na componente laboratorial é pretendido que adquiram competências em técnicas comuns usadas nos laboratórios de química farmacêutica e medicinal e relacionadas com as temáticas abordadas nas aulas teóricas.

Resultados de aprendizagem e competências

No final da UC, os estudantes deverão possuir uma compreensão alargada, aprofundada e integrada de todo o circuito no organismo que envolve o fármaco após a sua administração. É também objetivo da UC promover e desenvolver o espírito crítico, o trabalho laboratorial em equipa e a autonomia. No final da UC, os estudantes deverão ser capazes de comunicar facilmente as suas ideias, colaborar e trabalhar em equipa e serem capazes de resolver problemas recorrendo ao método científico e investigacional.

O programa laboratorial aborda temáticas relacionadas com o programa teórico e permite o contato com metodologias in silico e técnicas comuns usadas nos laboratórios de química farmacêutica e medicinal.

 

Modo de trabalho

Presencial

Programa

 I. Teórica

1. Noção de farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo, eliminação) e interface com a Química Farmacêutica e Medicinal.

Principais problemas de absorção, distribuição, metabolismo, excreção (ADME) encontrados durante a otimização do composto-líder. Conceito de “drug-like”, relação estrutura-propriedades bio-fisico-químicas e eventos ADME. Classificação geral de propriedades farmacocinéticas. Modelos farmacocinéticos e parâmetros farmacocinéticos: definições, cálculos e aplicações.

2. Desenvolvimento de conceitos e metodologias aplicadas à ADMET em Química Farmacêutica e Medicinal e apresentação de “case studies” com enfoque para as estratégias de modificação molecular e métodos de avaliação sobre os seguintes temas:

2.1 Partição de fármacos

Metodologias de quantificação e relevância biológica. A importância da determinação do coeficiente de partição. O método tradicional num sistema octanol/água. Métodos teóricos. A necessidade de outros métodos. Características das membranas modelo miméticas. O sistema lipossomas/ água como uma metodologia válida para a determinação do coeficiente de partição. Comparação de metodologias.

2.2. Absorção

Os múltiplos mecanismos de transporte através do epitélio intestinal. Aplicações de solubilidade na otimização do composto-líder. O efeito do pH na solubilidade de fármacos ácidos e básicos. O efeito do coeficiente de partilha. Estratégias de modificação molecular e formulação para melhorar a solubilidade. Importância da estabilidade e dissolução na descoberta de fármacos. Permeabilidade: ensaios e estratégias de modificação molecular para aumentar a permeabilidade.

2.3. Distribuição

Ação da membrana em fármacos. Ação de fármacos em propriedades da membrana. Transportadores da barreira gastrointestinal (MCT1). Transportadores que afetam a absorção gastrointestinal de fármacos: Uptake e Efluxo. Regras para Substratos da glicoproteína-P (Pgp). Estratégias de Modificação de estrutura para reduzir o efluxo da Pgp. Mecanismos e propriedades físico-químicas que afetam a permeação da BHE. Estratégias de modificação estrutural para melhorar a penetração da BHE. Estabilidade plasmática. Fármacos brandos. Estratégias de modificação de estrutura para melhorar a estabilidade no plasma. Estratégias de modificação de estrutura para melhoria da estabilidade em solução. Avaliação da estabilidade dos compostos no trato gastro-intestinal. Métodos de alto rendimento usados na avaliação in vitro da permeabilidade dos compostos (HPLC-IAM, PAMPA, células em monocamada): características, potencialidades, vantagens e limitações. Mecanismos de permeabilidade avaliados. Ligação às proteínas plasmáticas e seu efeito. Estratégias de modificação molecular. Excreção.

 

2.4. Metabolismo

O papel central do metabolismo no desenvolvimento de fármacos. Sistemas para estudos metabólicos e comparação. Finalidades dos estudos metabólicos: identificação de metabolitos e métodos associados. Estabilidade metabólica e respetivos efeitos na farmacocinética. Estratégias de modificação molecular para alterar a estabilidade metabólica. Aplicações dos dados de estabilidade metabólica; métodos de avaliação. Estratégias para aumentar a estabilidade metabólica.

2.5. Toxicidade

Toxicodinâmica dos xenobióticos: Tipos de substâncias tóxicas e suas fontes. Tipos de reações com moléculas alvo. Toxicidade não iniciada por reação com moléculas alvo. Disfunção celular e toxicidade. Inibição do citocromo P450: estratégias de modificação de estrutura para reduzir a inibição, possíveis mecanismos. Ativação metabólica: papel na toxicidade e reações idiossincráticas. Tipos de metabolitos reativos: eletrófilos, acilantes, ligações duplas ativadas, outros centros de carbono eletrofílicos, eletrófilos localizados em nitrogênio ou enxofre, ou derivado de oxidação de enxofre, radicais. Estratégias de modificação molecular para melhorar a segurança dos fármacos. Estudo de caso: ensaio do micronúcleo.

 II. Prática e laboratorial

Trabalhos experimentais no laboratório e em computador relacionados com os conteúdos teóricos:

1. Obtenção de um pró-fármaco do sulfatiazol (succinilsulfatiazol).

 

2. Simulação da libertação do sulfatiazol a partir do pró-fármaco.

 

3. Modelo químico de estudo da influência do pH na absorção da aspirina, paracetamol e difenidramina.

 

4. Diálise de corantes na presença de albumina.

 

5. Estudo in silico: previsão computacional de metabolitos e toxicóforos
6. Determinação do coeficiente de partição de dois fármacos anti-inflamatórios num sistema micelar.

 

7. Indução da proliferação dos peroxissomas.

 

8. Avaliação in vitro da permeabilidade de compostos: método HPLC com membrana artificial imobilizada (HPLC-IAM); método da membrana artificial paralela (PAMPA) e método das células em monocamada.

 

9. Estratégias tecnológicas para viabilizar/promover/incrementar a ação dos fármacos.

Bibliografia Obrigatória

Kerns Edward H.; Drug-like properties. ISBN: 978-0-1236-9520-8

Bibliografia Complementar

Bernard Testa; Pharmacokinetic Optimization in Drug Research: Biological, Physicochemical, and Computational Strategies, Helvetica Chimica Acta, 2001
Han Van De Waterbeemd, Hans Lennernäs, Per Artursson; Drug Bioavailability: Estimation of Solubility, Permeability, Absorption and Bioavailability. Methods and Principles in Medicinal Chemistry, Wiley-VCH, 2003.
Alex Avdeef; Absorption and Drug Development: Solubility, Permeability, and Charge State,, John Wiley & Sons, 2003.

Métodos de ensino e atividades de aprendizagem

O ensino desta UC implica:

-  uma componente magistral com aulas teóricas expositivas, recorrendo a apresentações em PowerPoint, filmes, estudos de caso de classes químicas/terapêuticas e de trabalhos investigacionais e utilização da aplicação Socrative® para elaborar questões rápidas e obter uma resposta imediata; os documentos de apoio às aulas são disponibilizados em plataforma e-learning;

- os trabalhos laboratoriais (6 horas/semana) são efetuados em grupos de 2 a 3 estudantes e de acordo com um cronograma. A lógica de execução, os objetivos a atingir e a demonstração laboratorial são previamente ministrados em aulas teóricas e laboratoriais.

- serão destinadas algumas aulas teóricas para aplicação de conceitos, esclarecimento de dúvidas e resolução de alguns exercícios práticos de modo a estimular o raciocínio e o gosto pelas matérias ministradas.

- os docentes estarão disponíveis para atendimento dos Estudantes nas horas anunciadas no início do semestre e por marcação prévia e acordada em qualquer outra altura.

 

 

Tipo de avaliação

Avaliação distribuída sem exame final

Componentes de Avaliação

Designação	Peso (%)
Teste	100,00
Total:	100,00

Componentes de Ocupação

Designação	Tempo (Horas)
Estudo autónomo	50,00
Frequência das aulas	30,00
Trabalho laboratorial	20,00
Total:	100,00

Obtenção de frequência

 a) A assistência às aulas teóricas não é obrigatória.

 

b) Os Estudantes que, por lei, estejam dispensados da presença nas aulas, deverão realizar exames laboratorial e teórico na época de exames.

 

Fórmula de cálculo da classificação final

Os métodos de avaliação da UC seguem o previsto nas “Normas de Avaliação” em vigor na FFUP e consistem na realização de duas frequências sobre os assuntos tratados durante o semestre (componente teórica e laboratorial).

Para obter aprovação, os estudantes devem obter uma classificação mínima igual ou superior a 9,5 valores em 20.

As duas frequências ou o exame teórico final de recurso terão como fator de ponderação 100%.

 

Provas e trabalhos especiais

não aplicável

Trabalho de estágio/projeto

não aplicável

Avaliação especial (TE, DA, ...)

É realizada de acordo com as normas de avaliação da FFUP.

Melhoria de classificação

Para melhoria da classificação os Estudantes terão de realizar o exame final escrito.

Observações

Estudantes de Mobilidade

Para além dos estudantes que possam rapidamente desenvolver competências de compreensão do Português (nomeadamente Espanhóis e Italianos), aceitam-se Estudantes de Mobilidade com fluência em Inglês. A UC é leccionada em Português, no entanto, os docentes disponibilizam bibliografia e apoio em inglês. Para além disso, os processos de avaliação dos Estudantes de Mobilidade são passíveis de ser, a seu pedido, em inglês.

Devido a possibilidade de confinamento poderão ser feitas as seguintes alterações:
Não deverá haver alterações ao programa teórico nem ao laboratorial.
Métodos de Ensino e Atividades de aprendizagem: 

No cenário C, as aulas teóricas serão ministradas à distância de modo síncrono. No cenário B serão simultaneamente presenciais e à distância sendo disponibilizados os respetivos diapositivos.
No cenário B e C serão disponibilizados exercícios relacionados com as aulas teóricas e explicados numa aula síncrona por Zoom Colibri
No Cenário B as turmas laboratoriais serão divididas em turnos.

No cenário C as aulas práticas serão substituídas por mini-testes, filmes das aulas laboratoriais e por trabalhos virtual realizados experimentalmente à distância.

Processo de avaliação e Fórmula de cálculo da classificação final
Será mantida a fórmula de cálculo. A avaliação laboratorial resultará da reunião da avaliação contínua das aulas presenciais e/ou dos mini-testes.