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Neste projeto propomos o design e síntese de novos fármacos antitumorais baseados na estrutura da Coelenterazina (CLZ), um substrato quimioluminescente (CL) marinho. Estesfármacos serão usados numa terapia anticancro inovadora e de amplo espectro, com selectividade/atividade tumoral melhoradas. A reação que envolve a CL consiste na conversãode energia térmica em energia de excitação com emissão de luz. A característica mais original deste projeto é o desenvolvimento de miméticos de CLZ que atuam como pró-fármacos inativos até à sua auto-ativação intracelular pelo anião superóxido, um produto celular aumentado em células cancerígenas. Isso desencadeará a reação CL deste sistemaque, em vez de emitir luz, utilizará a sua energia de excitação para produzir o altamente citotóxico oxigénio singleto. Estes miméticos serão seletivos para tumores ao seremativados apenas pelo anião superóxido, para além de exibirem vários mecanismos de ação, dada a multitude de vias pelas quais o singleto oxigénio pode destruir tumores.Resultados preliminares mostram que estes miméticos causam toxicidade significativa para vários tipos de tumores (mesmo aqueles mais resistentes à quimioterapia, como cancrode pulmão e gástrico), sem afetar células normais. Esta nova tecnologia já se encontra com uma patente pendente (PCT/IB2019/053642). Este projecto é a evolução de um projectoanterior financiado pela FCT (PTDC/QEQ-QFI/0289/2014), em que o IR foi Membro de Equipa e o Co-IR foi IR.
O cancro é a segunda maior causa de morte e vários tipos de cancro ainda apresentam fraco prognóstico. Além disso, embora terapias mais abrangentes (como quimioterapia) possam causar efeitos colaterais graves, terapias mais direcionadas são limitadas a alguns pacientes/tipos de tumor que possuem o alvo da terapia, para além de serem suscetíveisa resistência terapêutica. Assim, há uma demanda crescente por melhores fármacos antitumorais.
Nós iremos usar o sistema CL da CLZ, induzido por radicais, para ultrapassar  |
Resumo
Neste projeto propomos o design e síntese de novos fármacos antitumorais baseados na estrutura da Coelenterazina (CLZ), um substrato quimioluminescente (CL) marinho. Estesfármacos serão usados numa terapia anticancro inovadora e de amplo espectro, com selectividade/atividade tumoral melhoradas. A reação que envolve a CL consiste na conversãode energia térmica em energia de excitação com emissão de luz. A característica mais original deste projeto é o desenvolvimento de miméticos de CLZ que atuam como pró-fármacos inativos até à sua auto-ativação intracelular pelo anião superóxido, um produto celular aumentado em células cancerígenas. Isso desencadeará a reação CL deste sistemaque, em vez de emitir luz, utilizará a sua energia de excitação para produzir o altamente citotóxico oxigénio singleto. Estes miméticos serão seletivos para tumores ao seremativados apenas pelo anião superóxido, para além de exibirem vários mecanismos de ação, dada a multitude de vias pelas quais o singleto oxigénio pode destruir tumores.Resultados preliminares mostram que estes miméticos causam toxicidade significativa para vários tipos de tumores (mesmo aqueles mais resistentes à quimioterapia, como cancrode pulmão e gástrico), sem afetar células normais. Esta nova tecnologia já se encontra com uma patente pendente (PCT/IB2019/053642). Este projecto é a evolução de um projectoanterior financiado pela FCT (PTDC/QEQ-QFI/0289/2014), em que o IR foi Membro de Equipa e o Co-IR foi IR.
O cancro é a segunda maior causa de morte e vários tipos de cancro ainda apresentam fraco prognóstico. Além disso, embora terapias mais abrangentes (como quimioterapia) possam causar efeitos colaterais graves, terapias mais direcionadas são limitadas a alguns pacientes/tipos de tumor que possuem o alvo da terapia, para além de serem suscetíveisa resistência terapêutica. Assim, há uma demanda crescente por melhores fármacos antitumorais.
Nós iremos usar o sistema CL da CLZ, induzido por radicais, para ultrapassar este problema. A CLZ pode produzir estados excitados CL devido à sua oxidação pelo anião superóxido.Nós pretendemos usar este processo como um mecanismo de autoexcitação. A seletividade para células tumorais é garantida pela necessidade de superóxido, que écaracteristicamente sobre-produzido nestas células. Este processo será modulado de modo a produzir eficazmente estados tripletos que possam gerar oxigénio singleto, numa reaçãodo tipo II com oxigénio tripleto. A troca do anião superóxido por oxigénio singleto tem potencial para destruir células tumorais. O oxigénio singleto é um oxidante mais forte que osuperóxido, com uma reatividade considerável para ácidos nucleicos, proteínas e lípidos. Para além disso, o superóxido é um dos principais alvos das defesas antioxidantes da célula,ao contrário do oxigénio singleto. Deste modo esta troca é capaz de produzir dano oxidativo que evita as defesas celulares.
A fim de desenvolver miméticos eficientes, capazes de gerar oxigénio singleto numa reação com oxigénio tripleto, a CL da CLZ deve ser caracterizada por técnicas de fronteiramultidisciplinares. A modelação in silico de última geração será usada para determinar o espaço químico das CLZs e relações de reatividade associadas, permitindo a sínteseorientada de novas moléculas alvo. O acesso rápido a esses alvos moleculares será fornecido por rotas sintéticas conhecidas e já otimizadas pela nossa equipa.
Os perfis de CL e geração de oxigénio singleto serão obtidos por espectroscopia de luminescência. O uso de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), e espectroscopia deluminesc |