| Resumo: |
O fator neurotrófico BDNF e o seu recetor, TrkB-FL, constituem um dos mais importantes sistemas neuroprotetores, promovendo a aprendizagem e a memória. Este sistema está comprometido na Doença de Alzheimer (AD). Verificámos que, nesta doença, ocorre a clivagem do TrkB-FL, o que origina dois fragmentos: um recetor truncado e um fragmento intracelular (TrkB-ICD). Esta clivagem resulta na diminuição dos níveis de TrkB-FL, o que implica a redução da neuroprotecção, e origina o TrkB-ICD que é biologicamente ativo. Este fragmento acumula-se no núcleo, exibe atividade de tirosina cinase, afeta a expressão génica e, quando expresso no hipocampo de ratinhos, prejudica a aprendizagem e a memória. Detetámos, em amostras de cérebro post mortem de doentes com AD, um aumento nos níveis do fragmento TrkB-ICD com a progressão doença. Além disso, a análise do líquor revelou níveis mais elevados de TrkB-ICD em pacientes com AD quando comparados com indivíduos sem AD. Desenvolvemos um novo composto, TAT-TrkB, que atravessa a barreira hematoencefálica, evita a clivagem do TrkB-FL e recupera as ações do BDNF in vitro, ex vivo e in vivo (estudo piloto). Neste momento, é necessário confirmar o potencial terapêutico deste composto através de estudos in vivo de farmacocinética, toxicidade e eficácia. Também é crucial estudar se a análise dos níveis de TrkB-ICD no líquor e/ou sangue pode ser utilizada para monitorizar a intervenção farmacológica. Adicionalmente, por forma a ultrapassar os problemas de extrapolação dos resultados obtidos em animais para seres humanos, testaremos a eficácia do TAT-TrkB em organóides derivados de células humanas. |