Therapeutic aproaches in PAH with beneficial effects on right ventricular function - preclinical studies

• Tipo: Tese
• Data: 2023-06-16

Autores

André Carlos Almeida Balsa (Autor) FMUP

Tese

Therapeutic aproaches in PAH with beneficial effects on right ventricular function - preclinical studies

Mestrado

Dissertação

Classificação Científica

FOS: Ciências médicas e da saúde > Medicina básica

Instituições Associadas

FMUP - Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Outras Informações

Resumo (PT): Introdução: A hipertensão pulmonar (PH) é uma condição progressiva que afeta a vasculatura pulmonar, mas cujo principal fator de prognóstico é a função ventricular direita. É definida como uma elevação da pressão média da artéria pulmonar acima de 20 mmHg em repouso. A PH grupo 1 – hipertensão arterial pulmonar (PAH) – é um tipo de PH que beneficia primariamente de tratamento dirigido. Vários modelos de ratinho e rato são usados na investigação da PAH, mas a translação para ensaios clínicos geralmente falha. Recentemente, cada vez mais estudos têm usado também o modelo de ligação da artéria pulmonar (PAB) – um modelo de disfunção/insuficiência ventricular direita sem PH. Esta revisão visa descrever os principais achados de estudos que testam intervenções em modelos de PH e PAB, simultaneamente. Métodos: os artigos foram pesquisados nas seguintes bases de dados: Scopus, Web of Science e Pubmed, sem restrições de tempo ou linguagem. Os critérios de inclusão consistiram em intervenções farmacológicas com intuito terapêutico testadas num grupo de animais PAB e, pelo menos, num modelo de PH. Critérios de exclusão foram intervenções agudas; modelos genéticos e estudos sem dados para os grupos PAB e, pelo menos, outro modelo de PH. Resultados: vários fármacos melhoraram tanto a hemodinâmica pulmonar em modelos de PH como atenuaram a disfunção e hipertrofia do ventrículo direito resultante de PAB, em ratinhos e ratos. De uma forma geral, os modelos de PH e PAB concordaram na maioria dos resultados (concordância de 73,1%) para fármacos que não antagonistas dos recetores da endotelina e inibidores da fosfodiesterase 5. A pressão sistólica no ventrículo direito (RVSP) foi o parâmetro com mais discordâncias entre os dois tipos de modelos. Apenas o dicloroacetato melhorou a RVSP em animais sujeitos a PAB, enquanto 14 em 19 fármacos reduziram a RVSP em modelos de PAH. Os resultados da fibrose do ventrículo direito, pelo contrário, foram no mesmo sentido com todos os 12 fármacos. O macitentan, sildenafil e tadalafil melhoraram a maioria dos parâmetros avaliados em modelos de PAH, mas quase nenhum em modelos de PAB: o macitentan foi a exceção, melhorando dois – o índice de Fulton e a TAPSE. A dapaglifozina foi o único fármaco que não mostrou melhorias em nenhum dos parâmetros selecionados. Conclusão: esta revisão mostrou que vários fármacos em investigação para PAH exercem cardioproteção em modelos animais – pelo que têm potencial para também a exercerem em seres humanos – tal como oferecem benefícios na hemodinâmica e remodelagem da circulação pulmonar. Contudo, os resultados de estudos isolados devem ser interpretados com cuidado, já que pequenas diferenças na metodologia podem resultar em importantes diferenças nos resultados. Desta forma, para melhorar o potencial de translação de fármacos nesta área, os investigadores deverão testá-los em vários modelos, incluindo PAB, e otimizar a indução dos modelos para que estes se assemelhem com a doença humana.

Abstract (EN): Introduction : Pulmonary hypertension (PH) is a progressive condition that affects pulmonary vessels, but its main prognostic factor is right ventricle (RV) function. It is defined as an elevation of mean pulmonary arterial pressure above 20 mmHg at rest. PH group 1 – pulmonary arterial hypertension (PAH) – is a type of disease that primarily benefits from targeted treatment. Many mice/rat models are used for research in PAH, but results fail to translate in clinical trials. Recently, more and more studies are also using pulmonary arterial banding (PAB) – a model of RV disfunction/failure without PH. This review aims to summarize studies that test interventions on PAB and other PH models concomitantly. Methods: articles were searched in Scopus, Web of Science and PubMed, without time or language limitation. Inclusion criteria consisted of pharmacological therapeutical interventions, tested on a PAB and in a PAH animal model. Exclusion criteria were acute interventions, genetic models, and studies without data for PAB group and, at least, one other PH model. Results: multiple tested drugs both improved pulmonary vascular haemodynamics on PH models and ameliorated RV structure and function after PAB, in rats and mice. PH models and PAB frequently exhibited similar results (73,1% concordance) with drugs other than ERA and PDE5i. RV systolic pressure (RVSP) accounted for most differences between PH models and PAB. Only dichloroacetate improved it in PAB animals, whereas 14 out of 19 drugs/combination of drugs improved RVSP in PH models. Results on RV fibrosis, on the other hand, all agreed (12 drugs). Macitentan, sildenafil and tadalafil improved most parameters in PH models, but almost none in PAB animals: only macitentan ameliorated two – Fulton index and TAPSE. Dapagliflozin was the only drug that improved no parameters. Conclusion: this review showed that many drugs currently under research for PAH have a cardioprotective effect on animals that may translate to humans, as well as pulmonary vascular hemodynamics and remodelling benefits. However, results of isolated studies should be interpreted with caution, as small differences in the methodology can lead to noticeable changes in the results. To improve the translational potential of drugs in this field, researchers should test them in multiple models, including PAB, while optimizing induction methods for human disease translation.

Idioma: Inglês