Modulation of aromatase by bioactive food components: effect on adipose tissue and breast cancer cells.

• Type: Thesis
• Date: 2007

Authors

Monteiro, Rosário (Author) FCNAUP; Azevedo, Isabel (Adapter) FCNAUP

Scientific classification

FOS: Medical and Health sciences > Other medical sciences

CORDIS: Health sciences

Associated Institutions

FMUP - Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

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Resumo (PT): Os estrogénios estão envolvidos em diversos processos fisiológicos e fisio-patológicos tanto no homem como na mulher. Estas hormonas podem ser produzidas no ovário e no testículo, na mama e na placenta, mas também noutros tecidos como o osso, o tecido vascular, a pele, o músculo, o cérebro e o tecido adiposo. Alguns tumores mamários adquirem uma capacidade anormalmente elevada de produzir estrogénios. A sua produção é catalizada pela aromatase, a enzima necessária para a transformação dos androgénios em estrogénios. A regulação da expressão da aromatase é efectuada de uma forma específica para cada tecido e já foi demonstrado que a sua actividade pode ser modulada por compostos presentes nos alimentos. Neste trabalho, estudou-se a modulação da aromatase por compostos bioactivos presentes nos alimentos, recorrendo a modelos celulares ou in vivo, com o intuito de compreender as repercussões da sua possível modulação em condições fisiopatológicas. Na primeira abordagem realizada, verificou-se que alguns polifenóis que ocorrem no vinho, no chá verde e na cerveja inibiam a actividade da aromatase, sem alterar a expressão desta enzima em culturas de células JAR de placenta, derivadas de coriocarcinoma. Os flavonóides do lúpulo (Humulus lupulus L.) – xanto-humol, isoxanto-humol e 8-prenilnaringenina, que podem ser encontrados na cerveja, também inibiram a aromatase em culturas de células Sk-Br-3 derivadas de tumor mamário. Estes compostos diminuíram ainda a proliferação e aumentaram a apoptose nestas células, tendo a adição concomitante de 17beta-estradiol ao meio de cultura revertido parte da inibição sobre a proliferação. Este antagonismo entre os efeitos dos polifenóis e do 17beta-estradiol é compatível com a possibilidade dos polifenóis actuarem através da inibição da aromatase. Num outro conjunto de experiências, trataram-se ratos Wistar machos durante 2 ou 6 meses com vinho tinto ou chá verde, respectivamente. O vinho tinto aumentou a expressão de aromatase no tecido adiposo, assim como uma solução equivalente de etanol em água, sugerindo que o etanol poderá parcialmente justificar os efeitos encontrados com o vinho tinto. O tratamento com chá verde também aumentou significativamente a expressão de aromatase no tecido adiposo subcutâneo e visceral, o que foi acompanhado de um aumento nos níveis circulantes de estradiol e numa diminuição da testosterona. Além disso, a apoptose estava aumentada no tecido adiposo visceral assim como a expressão de marcadores de proliferação no tecido adiposo de ambas as localizações. Estes resultados sugerem a ocorrência de remodelação do tecido adiposo. Em ambas as experiências, os animais tratados com vinho tinto ou com chá verde tiveram um ganho de peso menor ao longo do tratamento e os seus adipócitos eram menores do que os encontrados nos animais controlo. Em paralelo, foi trabalhada a hipótese de que o tamanho dos adipócitos tem uma relação preponderante com a sua possibilidade de morte celular e que o seu rebentamento por imposição de forças físicas é muito mais provável dentro da cavidade abdominal (ou torácica). Dadas as consequências inflamatórias do rebentamento celular, a redução do tamanho dos adipócitos pelo consumo de chá verde e/ou vinho tinto poderá ter efeito realmente benéfico na prevenção das patologias associadas à obesidade. Em conclusão, este trabalho demonstra a capacidade de compostos bioactivos presentes em alguns alimentos de origem vegetal modularem a aromatase. Esta capacidade de interferência na síntese de estrogénios, e o seu efeito confirmado na redução do tamanho dos adipócitos, poderão contribuir para uma redução dos eventos inflamatórios no organismo e, por essa razão, uma melhoria do síndrome metabólico e patologias associadas.

Abstract (EN): Estrogens are involved in physiological and pathophysiological processes in both males and females. These hormones can be produced in several reproductive tissues such as ovaries, testes, breast and placenta, but are also originated from peripheral sources like the bone, blood vessels, skin, the muscle, brain and adipose tissue. Some breast tumors acquire an abnormally high capacity to synthesize estrogens. The synthesis of these hormones is catalyzed by aromatase, the enzyme required for the transformation of circulating androgens to estrogens. Aromatase enzyme expression is regulated in a tissue-specific manner, and its activity has been shown to be modulated by compounds present in the diet. In this work, we investigated the modulation of aromatase by bioactive molecules present in foods using cellular and in vivo models, with the intent to understand the repercussions of its putative modulation in pathophysiological conditions. In our first approach, we found that polyphenols known to be present in wine, green tea or beer were able to inhibit aromatase activity, without altering aromatase expression in choriocarcinoma-derived JAR cells. Hop (Humulus lupulus L.) flavonoids – xanthohumol, isoxanthohumol and 8-prenylnaringenin, which can be found in beer, did also inhibit aromatase in breast cancer Sk-Br-3 cells. These compounds decreased also proliferation and increased apoptosis in this cell line, part of the effects on proliferation being reverted by concomitant addition of 17beta-estradiol to culture medium. This antagonism of polyphenol effects on cell proliferation by 17beta-estradiol is compatible with polyphenol action through aromatase inhibition. In another set of experiments, we treated male Wistar rats for 2 or 6 months with red wine or green tea, respectively. Red wine increased aromatase expression in the adipose tissue, as did an ethanol equivalent solution in water, suggesting that this alcohol could partially account for the effects found with red wine. Green tea treatment did also significantly increase aromatase in subcutaneous and visceral adipose tissue, this being accompanied by an increase in circulating estradiol and a decrease in testosterone. Furthermore, apoptosis was fairly increased in visceral adipose tissue and proliferation markers increased in both adipose tissue depots. This is suggestive of adipose tissue remodeling. In both experiments, red wine- and green tea-treated rats had lower body weight gain throughout the experimental period and their adipocytes were smaller than those found in water-drinking controls. In parallel, we worked the hypothesis that adipocyte size has an important relationship with these cells liability to death, and that their rupture due to physical forces is much more probable to occur inside the abdominal (or thoracic) cavity. Given the expected inflammatory consequences of cell rupture, reduction of adipocyte size by green tea and/or wine consumption may have a really beneficial effect in the prevention of obesity-related pathologies. In conclusion, this work demonstrated the capacity of aromatase modulation by bioactive compounds found in several plant-based food sources. The ability of these compounds to interfere with estrogen synthesis, and their confirmed effect in adipocyte downsizing, may contribute to an overall state of lower inflammatory events, and therefore improve metabolic syndrome and associated pathologies.

Language: Portuguese

Type (Professor's evaluation): Scientific

No. of pages: 121