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A obesidade e excesso de peso constituem actualmente uma epidemia de modo que se torna urgente desenvolver terapias que eficientemente promovam a perda de peso. Até agora as estratégias desenvolvidas, pouco eficazes a longo prazo, visam modular o peso por redução do consumo energético (por diminuição do apetite ou absorção intestinal de nutrientes). Contudo, pouca relevância se tem atribuído ao outro lado da balança energética, o dispêndio energético. Após a detecção de tecido adiposo castanho (TAC) em humanos adultos (Lichtenbelt 2009), um conceito alternativo de promoção do dispêndio energético considera a activação e recrutamento de adipócitos castanhos e beijes, com capacidade termogénica. O desenvolvimento de compostos farmacológicos capazes de activar a capacidade termogénica de adipócitos ou promover a sua diferenciação de novo, é uma estratégia inovadora com perspectivas terapêuticas.
Neste contexto, importa considerar o papel das melanocortinas, neuropéptidos com capacidade anorexigénica, no tecido adiposo. A administração de melanocortinas induz lipólise e diminui a re-esterificação de ácidos gordos em adipócitos brancos (Rodrigues 2013) e potencia a termogénese no TAC (Voss-Andreae 2007). Contudo, não existe muita informação disponível sobre a capacidade das melanocortinas induzirem a transdiferenciação de adipócitos brancos em beijes/castanhos. Resultados preliminares do grupo mostram que, em adipócitos brancos de ratinho em cultura, as melanocortinas reprogramam um padrão de expressão e um aumento da biogénese mitocondrial, característicos de adipócitos beijes/castanhos (Figura 1). Assim, este projecto considera que o sistema periférico das melanocortinas promove o dispêndio energético e a perda de peso também por induzir alterações estruturais, transcripcionais e funcionais no tecido adiposo branco (TAB) induzindo a sua diferenciação em adipócitos beijes/castanhos. Como modelos de estudo este projecto considera o ratinho C57BL/J6 com obesidade ind  |
Resumo
A obesidade e excesso de peso constituem actualmente uma epidemia de modo que se torna urgente desenvolver terapias que eficientemente promovam a perda de peso. Até agora as estratégias desenvolvidas, pouco eficazes a longo prazo, visam modular o peso por redução do consumo energético (por diminuição do apetite ou absorção intestinal de nutrientes). Contudo, pouca relevância se tem atribuído ao outro lado da balança energética, o dispêndio energético. Após a detecção de tecido adiposo castanho (TAC) em humanos adultos (Lichtenbelt 2009), um conceito alternativo de promoção do dispêndio energético considera a activação e recrutamento de adipócitos castanhos e beijes, com capacidade termogénica. O desenvolvimento de compostos farmacológicos capazes de activar a capacidade termogénica de adipócitos ou promover a sua diferenciação de novo, é uma estratégia inovadora com perspectivas terapêuticas.
Neste contexto, importa considerar o papel das melanocortinas, neuropéptidos com capacidade anorexigénica, no tecido adiposo. A administração de melanocortinas induz lipólise e diminui a re-esterificação de ácidos gordos em adipócitos brancos (Rodrigues 2013) e potencia a termogénese no TAC (Voss-Andreae 2007). Contudo, não existe muita informação disponível sobre a capacidade das melanocortinas induzirem a transdiferenciação de adipócitos brancos em beijes/castanhos. Resultados preliminares do grupo mostram que, em adipócitos brancos de ratinho em cultura, as melanocortinas reprogramam um padrão de expressão e um aumento da biogénese mitocondrial, característicos de adipócitos beijes/castanhos (Figura 1). Assim, este projecto considera que o sistema periférico das melanocortinas promove o dispêndio energético e a perda de peso também por induzir alterações estruturais, transcripcionais e funcionais no tecido adiposo branco (TAB) induzindo a sua diferenciação em adipócitos beijes/castanhos. Como modelos de estudo este projecto considera o ratinho C57BL/J6 com obesidade induzida por dieta hiperlipídica (DIO), culturas primárias de adipócitos e explantes estabelecidos a partir de tecido adiposo humano visceral e subcutâneo de indivíduos normoponderais e obesos e ainda a linhagem celular humana Simpson-Golabi-Behmel syndrome (SGBS). A disponibilidade das amostras de indivíduos e murganhos normoponderais e obesos permitirá correlacionar a capacidade de indução de adipócitos beijes/castanhos pelas melanocortinas com os níveis de adiposidade. Alterações morfológicas e metabólicas no adipócito induzidas pelas melanocortinas serão avaliadas por determinação da biogénese, estrutura (por microscopia electrónica) e funcionalidade (por calorimetria indirecta) mitocondrial. Estudos de PCR em tempo real permitirão quantificar a expressão de genes característicos de adipócitos beijes/castanhos e a importância de microRNAs específicos neste efeito das melancortinas. Será também avaliado o papel protector das melanocortinas no dano oxidativo de biomoléculas, inflamação, stress oxidativo e do reticulo endoplasmático (RE), potenciados em situações de obesidade.
O mecanismo de acção das melanocortinas no TAB e TAC é ainda um assunto pouco consensual. Dados relevantes indicam que o cérebro controla muitas das funções do TAB e do TAC através da acção do MC4R presente em inervações do sistema nervoso simpático (SNS) destes tecidos (Nogueiras 2007, Bartness 2010 e Voss-Andreae 2007). Apesar de pouco explorado, o papel directo das melanocortinas no tecido adiposo é também considerado. Provavelmente estas duas vias coexistem e co-regulam a fisiologia do adipócito. Este assunto será abordado neste projecto, através da avaliação do efeito das melanocortinas administradas perifericamente em animais submetidos a desnervação química ou cirúrgica do TAC e TAB e ainda utilizando o ratinho knockout MC4R, que não apresentam MC4R no SNS.
Este projecto engloba uma equipa de investigadores (Adriana Rodrigues, Henrique Almeida e Alexandra Gouveia) com uma vasta experiência em técnicas de biologia molecular, culturas de adipócitos, stress oxidativo e de RE, metodologias que estão bem estabelecidas no nosso laboratório. A disponibilidade de tecido adiposo humano resulta de uma importante colaboração, já em curso, com Mariana Monteiro. A linhagem SGBS foi gentilmente oferecida por Martin Wabitsch, que como consultor do presente projecto muito contribuirá para o seu sucesso. As tarefas que envolvem manipulação animal, o modelo DIO e a desnervação do tecido adiposo, irão beneficiar da experiência de Delminda Neves e Célia Cruz, respectivamente.
Com este projecto esperamos estabelecer uma linha de investigação que contribua para o conhecimento da capacidade das melanocortinas em promover a diferenciação de adipócitos brancos humanos em beijes/castanhos. Uma vez que estes adipócitos apresentam a capacidade de despender energia, os objectivos deste projecto prendem-se intimamente com a patofisiologia da obesidade e constituem uma promessa terapêutica. |