Inibidores da PARP: do mecanismo de ação à prática clínica

• Type: Thesis
• Date: 2020-05-22

Authors

Cátia Sofia Freitas Branco (Author) FMUP

Thesis

Inibidores da PARP: do mecanismo de ação à prática clínica

Master's Degree

Dissertation

Scientific classification

FOS: Medical and Health sciences > Clinical medicine

Other information

Resumo (PT): A reparação dos danos que ocorrem na molécula de ADN é fundamental para manter a integridade do genoma e a viabilidade celular. Défices nos mecanismos de reparação desta molécula cursam com um aumento do risco para instabilidade genética e contribuem para a transformação neoplásica. As Poly (ADP-ribose) polymerases (PARP) são um grupo de enzimas que apresentam um papel chave na sinalização e reparação dos erros no ADN. A inibição da sua atividade é uma estratégia terapêutica que tira partido do mecanismo de letalidade sintética e que pode ser usada no tratamento de tumores com defeitos específicos nas vias de reparação de ADN, nomeadamente em tumores com mutações nos genes supressores tumorais BRCA1 e BRCA2. Existem vários inibidores da PARP (iPARP) já aprovados pela FDA e utilizados no tratamento do cancro da mama, ovário, pâncreas e, ainda em processo de revisão relativamente ao cancro da próstata. No entanto, tal como acontece com outras terapias alvo, apesar de bem tolerados e amplamente utilizados na prática clínica, a resistência aos iPARP é comum e pode desenvolver-se através de vários mecanismos moleculares. Neste artigo, pretendemos assim fazer uma revisão atualizada sobre os iPARP e o seu principal modo de ação em células tumorais, dando a conhecer os vários mecanismos de resistência que têm sido recentemente revelados, assim como as atuais aplicações clínicas desta terapia alvo.

Abstract (EN): Repairing damage and errors that occur in the DNA molecule is essential to maintain the integrity of the genome and cell viability. Deficits in DNA repair mechanisms lead to an increased risk for genetic instability and contribute to neoplastic transformation. Poly (ADP-ribose) polymerases (PARP) are a group of enzymes that play a key role in signalling and repairing DNA errors. The inhibition of its activity is a therapeutic strategy that takes advantage of the mechanism of synthetic lethality and that can be used in the treatment of tumours with specific defects in DNA repair pathways, namely in tumours with mutations in the tumour suppressor genes BRCA1 and BRCA2. There are several PARP inhibitors (iPARP) already approved by FDA, used in the treatment of breast, ovarian, and pancreatic cancer, and still under review for prostate cancer. However, as with other target therapies, despite being well tolerated and widely used in the clinical practice, resistance to iPARP is common and can develop through various molecular mechanisms. In this article, we intend to make an updated review on iPARP and its main mode of action in tumour cells, making known the various resistance mechanisms that have been recently revealed, as well as the current clinical applications of this target therapy.

Language: Portuguese

No. of pages: 35