O Hospital da Santa Casa da Misericórdia do Porto começou a ser erguido na Cordoaria, durante o reinado de D. José I, sob a supervisão do Governador e Secretário das Obras Públicas da Cidade, João de Almada e Melo (1703-1786).
Destinado a substituir o hospital quinhentista de D. Lopo de Almeida, sito na Rua das Flores, foi riscado pelo arquitecto inglês John Carr (1727-1807), por intercessão de John Whitehead (1726-1802), cônsul da "nação britânica", cientista, bibliófilo e arquitecto amador e do Reverendo Henry Wood, capelão desta comunidade entre 1757 e 1768.
John Carr, conhecido por traçar casas de campo e hospitais, mas desconhecedor da realidade portuense, idealizou, em 1769, uma monumental construção quadrangular, em tijolo, com quatro fachadas e pátio central dotado de capela, abrangendo uma área de 28.721m2.
As obras, demoradas e dispendiosas, prolongaram-se devido à falta de dinheiros públicos e à instabilidade política nacional. Os primeiro doentes - 150 mulheres, que transitaram do Hospital de D. Lopo, o qual ainda se manteve em funcionamento até 1824 - apenas foram admitidos em 1799.
O edifício tem planta em U pelo facto de não ter sido construída a fachada poente e terem-se encurtado os corpos Norte e Sul. Porém, apesar das restrições feitas ao programa original, John Carr contribuiu decisivamente para a introdução do gosto neopalladiano e do estilo neoclássico no Porto, tendo influenciado a edificação de outras obras emblemáticas na cidade, como o Palácio dos Carrancas, actual Museu Nacional de Soares dos Reis, a Academia Real da Marinha e Comércio da Cidade do Porto e o Palácio da Bolsa.