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Multitarget, Selective Compound Design Yields Potent Inhibitors of a Kinetoplastid Pteridine Reductase 1

Título
Multitarget, Selective Compound Design Yields Potent Inhibitors of a Kinetoplastid Pteridine Reductase 1
Tipo
Artigo em Revista Científica Internacional
Ano
2022
Autores
Poehner, I
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Quotadamo, A
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Panecka Hofman, J
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Luciani, R
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Santucci, M
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Linciano, P
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Landi, G
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Di Pisa, F
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Dello Iacono, L
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Pozzi, C
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Mangani, S
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Gul, S
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Witt, G
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Ellinger, B
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Kuzikov, M
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Santarem, N
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Anabela Cordeiro da Silva
(Autor)
FFUP
Ver página pessoal Sem permissões para visualizar e-mail institucional Pesquisar Publicações do Participante Ver página do Authenticus Sem ORCID
Costi, MP
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Venturelli, A
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Wade, RC
(Autor)
Outra
A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. A pessoa não pertence à instituição. Sem AUTHENTICUS Sem ORCID
Revista
Vol. 65
Páginas: 9011-9033
ISSN: 0022-2623
Outras Informações
ID Authenticus: P-00W-WD5
Abstract (EN): The optimization of compounds with multiple targets is a difficult multidimensional problem in the drug discovery cycle. Here, we present a systematic, multidisciplinary approach to the development of selective antiparasitic compounds. Computational fragment-based design of novel pteridine deriva-tives along with iterations of crystallographic structure determi-nation allowed for the derivation of a structure-activity relation-ship for multitarget inhibition. The approach yielded compounds showing apparent picomolar inhibition of T. brucei pteridine reductase 1 (PTR1), nanomolar inhibition of L. major PTR1, and selective submicromolar inhibition of parasite dihydrofolate reductase (DHFR) versus human DHFR. Moreover, by combining design for polypharmacology with a property-based on-parasite optimization, we found three compounds that exhibited micromolar EC50 values against T. brucei brucei while retaining their target inhibition. Our results provide a basis for the further development of pteridine-based compounds, and we expect our multitarget approach to be generally applicable to the design and optimization of anti-infective agents.
Idioma: Inglês
Tipo (Avaliação Docente): Científica
Nº de páginas: 23
Documentos
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