| Resumo: |
O desenvolvimento de terapias eficientes para doenças virais está entre os maiores desafios científicos atuais em saúde global. Os graves problemas sociais e
económicos causados pela recente pandemia COVID-19 alertaram para esta necessidade premente e contínua. Entre as principais estratégias para o combate
anti-viral está o desenvolvimento de nanotransportadores inteligentes que conduzem eficazmente o RNA terapêutico para o interior das células, ativando o
sistema imunitário. Os tratamentos baseados em RNA visam alcançar a expressão de novo/incremento de proteínas terapêuticas específicas (mRNA exógeno),
como antigénios virais, ou o silenciamento de genes patológicos (com RNA interferente curto, siRNA). O design a nível molecular de nanotransportadores
eficientes, usando conceitos e ferramentas da química de coloides, é a chave para uma estratégia bem-sucedida, mas também um desafio com obstáculos
críticos a superar. Um sistema de entrega eficiente deve encapsular o RNA de forma eficaz, protegê-lo da degradação, entregá-lo às células e facilitar a sua
libertação no endossoma, para expressão ou silenciamento génico. A eficiência do nanovetor depende dos constituintes da formulação, das suas características
físico-químicas e da sua interface com os tecidos e células. Nanotransportadores baseados em moléculas anfifílicas (tensioativos e/ou lípidos) são amplamente
utilizados para entrega de RNA devido à eficiência de complexação e, mais importante, ao perfil citotóxico favorável. Vários sistemas estão já aprovados e
disponíveis no mercado, tais como as vacinas antivirais. No entanto, há ainda necessidade de melhorar estes vetores, principalmente no que diz respeito à sua
estabilidade, segurança, eficácia e, inevitavelmente, custo.
Este projeto tem como objetivo o desenvolvimento de nanotransportadores baseados em tensioativos versáteis e sensíveis a estímulos (logo, inteligentes) para
terapia antiviral baseada em RNA. A nossa abordagem baseia-se numa co  |
Resumo
O desenvolvimento de terapias eficientes para doenças virais está entre os maiores desafios científicos atuais em saúde global. Os graves problemas sociais e
económicos causados pela recente pandemia COVID-19 alertaram para esta necessidade premente e contínua. Entre as principais estratégias para o combate
anti-viral está o desenvolvimento de nanotransportadores inteligentes que conduzem eficazmente o RNA terapêutico para o interior das células, ativando o
sistema imunitário. Os tratamentos baseados em RNA visam alcançar a expressão de novo/incremento de proteínas terapêuticas específicas (mRNA exógeno),
como antigénios virais, ou o silenciamento de genes patológicos (com RNA interferente curto, siRNA). O design a nível molecular de nanotransportadores
eficientes, usando conceitos e ferramentas da química de coloides, é a chave para uma estratégia bem-sucedida, mas também um desafio com obstáculos
críticos a superar. Um sistema de entrega eficiente deve encapsular o RNA de forma eficaz, protegê-lo da degradação, entregá-lo às células e facilitar a sua
libertação no endossoma, para expressão ou silenciamento génico. A eficiência do nanovetor depende dos constituintes da formulação, das suas características
físico-químicas e da sua interface com os tecidos e células. Nanotransportadores baseados em moléculas anfifílicas (tensioativos e/ou lípidos) são amplamente
utilizados para entrega de RNA devido à eficiência de complexação e, mais importante, ao perfil citotóxico favorável. Vários sistemas estão já aprovados e
disponíveis no mercado, tais como as vacinas antivirais. No entanto, há ainda necessidade de melhorar estes vetores, principalmente no que diz respeito à sua
estabilidade, segurança, eficácia e, inevitavelmente, custo.
Este projeto tem como objetivo o desenvolvimento de nanotransportadores baseados em tensioativos versáteis e sensíveis a estímulos (logo, inteligentes) para
terapia antiviral baseada em RNA. A nossa abordagem baseia-se numa combinação multidisciplinar que envolve síntese orgânica, química coloidal e estudos
biológicos. Os tensioativos a desenvolver são inovadores e bioinspirados, pois são derivados de aminoácidos, e possuem estrutura do tipo gemini, o que
permite versatilidade estrutural. Os tensioativos gemini contêm dois grupos polares ligados por um espaçador covalente e as suas propriedades de agregação
dependem, entre outros fatores, do comprimento do espaçador. Os tensioativos catiónicos são tipicamente usados na entrega de ácidos nucleicos (devido à
complexação eletrostática), juntamente com lípidos auxiliares, cuja função básica é facilitar a entrada na célula e/ou diminuir a possível citotoxicidade
associada ao tensoativo. Neste projeto, (i) a carga dos tensoativos gemini é dependente do pH (pode ser neutra ou catiónica, com valência +2 ou +4), devido à
presença de grupos amina ionizáveis na cabeça polar, e (ii) possuem ligações químicas cliváveis, de tipo éster e/ou dissulfureto, ambas lábeis e dependentes do
pH local, ambiente redox e atividade enzimática. Estas características moleculares permitirão que os nanotransportadores de RNA alterem sequencialmente as
suas propriedades (carga e estabilidade química) ao longo do caminho de entrega, de modo a serem eficazes nas várias etapas críticas:
complexação/encapsulação inicial do RNA; estabilidade dos nanovetores na circulação sistémica; internalização celular; e libertação no endossoma, levando à
expressão de RNA.
O projeto envolve uma equipa de químicos orgânicos, químicos de coloides e biólogos, que já colaboraram em projetos anteriores, nomeadamente |