The Role of NETs in the Thrombotic Phenotype of Pulmonary Arterial Hypertension

• Type: Thesis
• Date: 2020-05-11

Authors

Luís Pedro Baptista Barros Ribeiro Dourado (Author) FMUP

Thesis

The Role of NETs in the Thrombotic Phenotype of Pulmonary Arterial Hypertension

Master's Degree

Dissertation

Scientific classification

FOS: Medical and Health sciences > Basic medicine

Other information

Resumo (PT): A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença vascular progressiva e fatal caracterizada por elevada pressão e remodelação da vasculatura pulmonar. Nesta doença, encontramos lesões trombóticas, resultantes da ativação plaquetária, endotelial e dos fatores-de-coagulação crónica, o que se traduz em agregação plaquetária, vasoconstrição e espessamento da média. As Neutrophil Extracellular Traps (NETs), redes de cromatina e enzimas citoplasmáticas (mieloperoxidase e elastase neutrófilica) formadas após morte celular programada, têm sido descritas em doenças cardiovasculares como mediadores pró-trombóticos - pela criação de uma base ou interação com recetores membranares. Nesta revisão, analisámos o possível envolvimento das NETs na PAH, de modo a fomentar outros estudos a explorar esta hipótese. NETs parecem ter um papel determinante na HAP através da ativação de células endoteliais e plaquetas mediada pelos recetores TLR4/TLR2. Simultaneamente, NETosis é induzida por sinalização endotelial de IL8 e interação célula-célula entre plaquetas e neutrófilos ativados – feedback positivo. Sendo os níveis de NETs mais elevados nestes doentes, a formação de NETs poderá encontrar-se aumentada ou a sua degradação inibida. A confirmação do seu papel na fisiopatologia e prognóstico da PAH pode representar uma nova oportunidade para explorar novas opções terapêuticas.

Abstract (EN): Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive and fatal vascular disease characterized by high blood pressure in the pulmonary artery and remodeling of the pulmonary vasculature. This disease is characterized by the presence of thrombotic lesions, resultant from chronic platelet, coagulation factors and endothelium activation, which translate into platelet aggregation, vasoconstriction and medial thickening. Neutrophil extracellular traps (NETs), a network of chromatin and cytoplasmatic enzymes (myeloperoxidase and neutrophil elastase) formed after neutrophil programmed-cell-death, were described in multiple cardiovascular diseases as thrombotic mediators, either by creating a scaffold, either by surface receptor interaction. In this review, we analyze the possible involvement of NETs in PAH, to enlighten future studies to explore this hypothesis. NETs may have a determinant role in pulmonary hypertension through TLR4/TLR2-mediated activation of platelets and endothelial cells. Simultaneously, NETosis is induced by IL8 endothelial signaling and cell-cell interaction between platelets and primed neutrophils, creating a positive feedback loop. Because patients with PAH often present higher levels of NETs, we hypothesize that NET formation and/or its activity might be enhanced, or its degradation hindered. Confirming its role in the pathophysiology and prognosis of PAH may represent a new opportunity to explore new therapeutic options.

Language: English

No. of pages: 55