O impacto da terapêutica moduladora da CFTR na infeção pulmonar crónica na fibrose quìstica

• Type: Thesis
• Date: 2023-05-23

Authors

Joana Catarina Fernandes Rodrigues (Author) FMUP

Thesis

O impacto da terapêutica moduladora da CFTR na infeção pulmonar crónica na fibrose quìstica

Master's Degree

Dissertation

Scientific classification

FOS: Medical and Health sciences

Associated Institutions

fmup

Other information

Resumo (PT): A Fibrose Quística é a doença genética letal mais comum na população caucasiana, afetando aproximadamente 80,000 pessoas em todo o mundo. É uma doença autossómica recessiva, monogenética e multisistémica, estando descritas mais de 2000 mutações no gene da proteína CFTR. A disfunção desta proteína leva á diminuição da secreção de Cl− e do HCO3- à hiperabsorção de sódio e consequentemente de água, resultando no espessamento das secreções e acumulação de agentes patogénicos. Estas alterações culminam em inflamação, agudizações recorrentes e infeção pulmonar crónica, sendo esta última, a principal causa de morbilidade e mortalidade. Nas fases iniciais da doença, o Staphylococcus aureus é, geralmente, o agente responsável pela infeção crónica. Com o tempo, a Pseudomonas aeruginosa vai adquirindo um papel mais preponderante, sendo o mais frequente nos adultos. Contudo, em até 70% dos doentes, a colonização é polimicrobiana, sendo frequente o isolamento de St. aureus e P.aeruginosa, associado a Haemophilus influenzae ou Streptococcus pneumoniae, bem como o isolamento de outros agentes bacterianos, vírus ou fungos. Nos últimos anos foram realizados estudos que permitiram o desenvolvimento dos moduladores e que demonstraram efeito positivo na função pulmonar, IMC, taxa de exacerbações, concentração de cloreto e qualidade de vida. Atualmente, estão aprovados quatro fármacos que atuam diretamente no defeito funcional da proteína, aumentando a quantidade de proteína produzida e que atinge a membrana celular e consequentemente melhorando o transporte dos iões. Apesar das evidências até ao momento sugerirem uma incapacidade de os moduladores erradicarem os patogénios, em indivíduos com doença pulmonar estabelecida, a maioria dos estudos demonstrou diminuição da carga bacteriana (positividade dos exames microbiológicos), traduzindo um impacto positivo dos moduladores na infeção e inflamação. Isto justifica em grande parte os resultados positivos observados nos ensaios clínicos. Nesta revisão, analisamos a evidência científica publicada até ao momento sobre o impacto da terapia moduladora na infeção crónica. A maioria dos dados publicados, até ao momento, são relativamente ao ivacaftor, sendo que dados da associação dupla e tripla ainda são muito limitados.

Abstract (EN): Cystic Fibrosis is the most common lethal genetic disease in the Caucasian population, affecting approximately 80,000 people worldwide. It is an autosomal recessive, monogenic, and multisystemic disease, with over 2,000 mutations described in the CFTR protein gene. Dysfunction of this protein leads to a decrease in the secretion of Cl− and HCO3−, hyperabsorption of sodium, and consequently, water resulting in the thickening of secretions and accumulation of pathogens. These alterations culminate in inflammation, recurrent exacerbations, and chronic lung infection, the latter being the main cause of morbidity and mortality. In the early stages of the disease, Staphylococcus aureus is usually the agent responsible for chronic infection. Over time, Pseudomonas aeruginosa acquires a more preponderant role, being the most frequent in adults. However, in up to 70% of patients, colonization is polymicrobial, with frequent isolation of St. aureus and P. aeruginosa, associated with Haemophilus influenzae or Streptococcus pneumoniae, as well as isolation of other bacterial, viral, or fungal agents. In recent years, studies have been conducted that allowed the development of modulators and demonstrated a positive effect on pulmonary function, BMI, exacerbation rate, chloride concentration, and quality of life. Currently, four drugs that act directly on the functional defect of the protein, increasing the amount of protein produced and reaching the cell membrane, consequently improving ion transport, have been approved. Although the evidence so far suggests an inability of modulators to eradicate pathogens in individuals with established lung disease, most studies have shown a decrease in bacterial load (microbiological test positivity), indicating a positive impact of modulators on infection and inflammation. This largely justifies the positive results observed in clinical trials. In this review, we analyze the scientific evidence published to date on the impact of modulator therapy on chronic infection. Most of the published data to date are relatively about ivacaftor, with data on double and triple combinations still being very limited.

Language: Portuguese

No. of pages: 36