| Resumo: |
As doenças pulmonares intersticiais (DPIs) representam um grupo heterogéneo de patologias pulmonares parenquimatosas difusas, caracterizadas pela infiltração de células efetoras
imunes, fibroblastos, miofibroblastos e deposição de matriz extracelular. As DPIs alteram a fisiologia respiratória normal, potencialmente causando a incapacidade e a morte.
Algumas DPIs, como a fibrose pulmonar idiopática (FPI), são primariamente consideradas entidades fibroproliferativas, e associam-se a um prognóstico reservado, com sobrevida
mediana de apenas 2-5 anos após o diagnóstico. As DPIs não-FPI resultam de uma combinação de processos inflamatórios e fibróticos auto-perpetuados, que podem apresentar
agravamento progressivo, apesar do tratamento padrão com fármacos imunomoduladores. Coletivamente denominados de DPI fibróticas progressivas (DPI-FPs), estas entidades
estão associadas a elevadas taxas de morbi-mortalidade. A presença de uma elevada extensão da fibrose nas tomografias computadorizadas de alta resolução e um maior declínio
na função pulmonar são preditores de mortalidade, mas o curso da doença é ainda imprevisível com as ferramentas atualmente disponíveis, o que representa uma enorme lacuna
clínica.
DPI-FPs são doenças multifatoriais que envolvem complexas interações entre a genética do hospedeiro e diferentes fatores ambientais, que afetam o sistema imunológico e, em
última instância, impulsionam a cascata fibrótica num indivíduo suscetível. A maioria dos estudos realizados têm-se focado na FPI e revelaram a existência de variantes genómicas
de risco e assinaturas transcripcionais específicas associadas a um agravamento clínico acelerado. Além disso, os avanços na tecnologia de sequenciação molecular permitiram o
estudo da composição da microbiota dos pacientes com patologia fibrótica pulmonar. Existem evidências crescentes demonstrando que, na FPI, um aumento da carga bacteriana
e/ou maior abundância de bactérias potencialmente patogénicas pode incitar  |
Resumo
As doenças pulmonares intersticiais (DPIs) representam um grupo heterogéneo de patologias pulmonares parenquimatosas difusas, caracterizadas pela infiltração de células efetoras
imunes, fibroblastos, miofibroblastos e deposição de matriz extracelular. As DPIs alteram a fisiologia respiratória normal, potencialmente causando a incapacidade e a morte.
Algumas DPIs, como a fibrose pulmonar idiopática (FPI), são primariamente consideradas entidades fibroproliferativas, e associam-se a um prognóstico reservado, com sobrevida
mediana de apenas 2-5 anos após o diagnóstico. As DPIs não-FPI resultam de uma combinação de processos inflamatórios e fibróticos auto-perpetuados, que podem apresentar
agravamento progressivo, apesar do tratamento padrão com fármacos imunomoduladores. Coletivamente denominados de DPI fibróticas progressivas (DPI-FPs), estas entidades
estão associadas a elevadas taxas de morbi-mortalidade. A presença de uma elevada extensão da fibrose nas tomografias computadorizadas de alta resolução e um maior declínio
na função pulmonar são preditores de mortalidade, mas o curso da doença é ainda imprevisível com as ferramentas atualmente disponíveis, o que representa uma enorme lacuna
clínica.
DPI-FPs são doenças multifatoriais que envolvem complexas interações entre a genética do hospedeiro e diferentes fatores ambientais, que afetam o sistema imunológico e, em
última instância, impulsionam a cascata fibrótica num indivíduo suscetível. A maioria dos estudos realizados têm-se focado na FPI e revelaram a existência de variantes genómicas
de risco e assinaturas transcripcionais específicas associadas a um agravamento clínico acelerado. Além disso, os avanços na tecnologia de sequenciação molecular permitiram o
estudo da composição da microbiota dos pacientes com patologia fibrótica pulmonar. Existem evidências crescentes demonstrando que, na FPI, um aumento da carga bacteriana
e/ou maior abundância de bactérias potencialmente patogénicas pode incitar a progressão da doença, a ocorrência de exacerbações agudas e até maior risco de mortalidade.
Curiosamente, estudos recentes destacam claramente a existência de uma interação entre a constituição genética do doente e o microbioma pulmonar. Em pacientes com FPI, a
maior carga bacteriana associou-se com a presença de um polimorfismo no promotor do gene da mucina MUC5B, que é um comprovado fator de suscetibilidade do hospedeiro para
a fibrose pulmonar. Outro marcador genómico, a variante intrónica do TOLLIP, correlacionou-se com uma maior mortalidade por FPI, apontando também uma possível ligação com
patogenos microbianos, dado o seu papel na regulação das respostas imunes inatas mediadas por recetores toll-like (TLRs). Por exemplo, o TLR9 apresenta-se sobrexpresso nos
pulmões de pacientes com FPI com doença rapidamente progressiva e a sua expressão correlacionou-se positivamente com o Staphylococcal OTU1348, sugerindo que a sinalização
do TLR9 pode depender de comunidades microbianas pulmonares. De fato, a análise combinada do transcriptoma do hospedeiro e assinaturas microbianas demonstrou que há uma
hiperativação de genes relacionados com a resposta do hospedeiro em indivíduos com alterações na composição ou na carga microbiana. Essa sobrexpressão mantém-se ao longo do
tempo em indivíduos com doença progressiva, sugerindo que as comunidades bacterianas presentes nas vias aéreas inferiores podem induzir lesão alveolar persistente na FPI. No
entanto, o nosso conhecimento sobre os eventos moleculares subjacentes a outras DPI-FPs é escasso, exigindo-se um estudo mais profundo dessas patologias.
A atual proposta de projeto FIBRA-Lung visa preencher essa lacuna, estabelecendo o primeiro registro português de DPI-FPs, que permitirá estudar a frequência relativa destas
doenças na região e explorar os determinantes moleculares dos diferentes desfechos clínicos, exacerbações agudas e mortalidade. Além disso, através da criação paralela de um
biobanco de sangue periférico, lavado broncoalveolar, zaragatoas faríngeas e tecido pulmonar, serão analisadas as interações entre o hospedeiro e fatores ambientais nas DPI-FPs,
através de uma abordagem integradora que liga os perfis transcripcionais e o microbioma respiratório. Com o projeto FIBRA-Lung, esperamos obter uma visão mais profunda das
vias comuns fibroproliferativas, abrindo um caminho para o estudo de novos biomarcadores que possam refletir o fenótipo progressivo, suportando melhores opções de tratamento
em populações estratificadas de doentes. |