| Resumo: |
A insuficiência cardíaca (IC) constitui a principal causa de hospitalização, incapacidade no idoso, mortalidade, morbilidade e consumo de recursos em Saúde. A IC com fração de ejeção preservada (ICFEP), caracterizada por ejeção conservada, enchimento cardíaco comprometido, congestão pulmonar e intolerância ao esforço, é responsável por uma proporção crescente de mais de 50% dos casos de IC. O envelhecimento e o aumento da incidência de hipertensão arterial sistémica (HTA), obesidade e diabetes mellitus (DM) estão na base desta prevalência galopante. O prognóstico da ICFEP é sombrio (65% de mortalidade aos 5 anos) e tem-se mantido inalterado. A terapêutica atual visa apenas alívio sintomático. Os doentes com ICFEP constituem um grupo heterogéneo com grande diversidade de comorbilidades que levam à inflamação sistémica, disfunção microvascular, produção de espécies reativas de oxigénio (ROS) e redução da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) e monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Estes conduzem a défice da proteína cínase dependente do GMP cíclico (PKG), hipofosforilação da titina do cardiomiócito (CM) e remodelagem da matriz extracelular, os principais determinantes de rigidez do miocárdio. Todos os ensaios terapêuticos que visaram, até hoje, modular elementos a jusante, como a disponibilidade cGMP, foram infrutíferos, destacando o imperativo de melhor compreender os mecanismos a montante, nomeadamente o papel das comorbilidades, disfunção microvascular e perturbações da comunicação intercelular. Para resolver esta questão, a presente candidatura propõe uma estratégia combinada entre "discovery science approach" com abordagem multi-ómica do plasma e de tecidos de doentes com ICFEP assim como de modelos animais com e sem comorbilidades (DM, HTA e obesidade), e uma "hypothesis-driven approach" concentrando-se em perturbações da função celular e da comunicação entre células endoteliais (CE), fibroblastos cardíacos (Fb), adipócitos e CM.  |
Resumo
A insuficiência cardíaca (IC) constitui a principal causa de hospitalização, incapacidade no idoso, mortalidade, morbilidade e consumo de recursos em Saúde. A IC com fração de ejeção preservada (ICFEP), caracterizada por ejeção conservada, enchimento cardíaco comprometido, congestão pulmonar e intolerância ao esforço, é responsável por uma proporção crescente de mais de 50% dos casos de IC. O envelhecimento e o aumento da incidência de hipertensão arterial sistémica (HTA), obesidade e diabetes mellitus (DM) estão na base desta prevalência galopante. O prognóstico da ICFEP é sombrio (65% de mortalidade aos 5 anos) e tem-se mantido inalterado. A terapêutica atual visa apenas alívio sintomático. Os doentes com ICFEP constituem um grupo heterogéneo com grande diversidade de comorbilidades que levam à inflamação sistémica, disfunção microvascular, produção de espécies reativas de oxigénio (ROS) e redução da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) e monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Estes conduzem a défice da proteína cínase dependente do GMP cíclico (PKG), hipofosforilação da titina do cardiomiócito (CM) e remodelagem da matriz extracelular, os principais determinantes de rigidez do miocárdio. Todos os ensaios terapêuticos que visaram, até hoje, modular elementos a jusante, como a disponibilidade cGMP, foram infrutíferos, destacando o imperativo de melhor compreender os mecanismos a montante, nomeadamente o papel das comorbilidades, disfunção microvascular e perturbações da comunicação intercelular. Para resolver esta questão, a presente candidatura propõe uma estratégia combinada entre "discovery science approach" com abordagem multi-ómica do plasma e de tecidos de doentes com ICFEP assim como de modelos animais com e sem comorbilidades (DM, HTA e obesidade), e uma "hypothesis-driven approach" concentrando-se em perturbações da função celular e da comunicação entre células endoteliais (CE), fibroblastos cardíacos (Fb), adipócitos e CM. Será concebida uma visão holística da ICFEP e do papel das comorbilidades após a integração e correlação com os dados clínicos. Estudos genómicos evidenciarão as variantes genéticas capazes de predispor para a ICFEP. Variantes essas que serão exploradas em modelos celulares e animais da doença recorrendo a células pluripotentes induzidas (iPS) e células-estaminais embrionárias humanas mutadas. Diferentes aspetos da atividade e disfunção das CE, Fb e adipócitos serão avaliados com particular atenção a tópicos inexplorados na ICFEP, como a autofagia, disfunção mitocondrial e comunicação intercelular por alteração das junções de hiato ou libertação de exosomas. O impacto sobre o CM será avaliado in vitro e/ou in vivo. Finalmente, serão realizados testes pré-clínicos recorrendo a alimentos funcionais, antioxidantes sintéticos, formulações de elevada biodisponibilidade de moléculas potencialmente terapêuticas assim como alvos genéticos identificados ao longo do projeto. |