Resumo: |
Apesar de a cisplatina ser um dos fármacos anticancerígenos mais usados em todo o mundo, desde a sua descoberta nos anos
sessenta, os seus graves efeitos secundários e resistência adquirida conduziram à busca de agentes de Pt(II) e Pd(II) de nova
geração, tais como quelatos polinucleares com poliaminas com ligandos "ponte", visando uma maior eficácia antitumoral e uma
menor toxicidade. Estes compostos actuam através de ligações covalentes ao DNA (o principal alvo terapêutico) mediante
interacções não acessíveis aos fármacos de platina convencionais, induzindo um efeito acrescido. Porém, os mecanismos
subjacentes a esta actividade são desconhecidos a nível molecular, o que reforça a importância de estabelecer uma relação entre as
preferências estruturais/conformacionais destes sistemas com a sua actividade antitumoral e impacto bioquímico.
O IP e elementos da equipa (QFM-UC) têm estado envolvidos no estudo de complexos polinucleares de Pt e Pd derivados da
cisplatina contendo aminas alifáticas (ex. putrescina, espermidina e espermina, também investigadas pela equipa), com vista à sua
caracterização conformacional e determinação da actividade anticancerígena em linhas celulares neoplásicas humanas. Esta
actividade foi desenvolvida no âmbito de diversos projectos: PBIC/C/QUI/2219/95 (LABC como IP); POCTI/33199/QUI/00 (MPM
como IP), POCTI/QUI/47256/2002 (MPM como IP), PTDC/QUI/66701/2006 (MPM como IP); POCI/SAU-BEB/66896/2006; Acções
Europeias COST 922 BM1401 (http://bit.ly/1vTAp8A); Programa EU/IHP - ISIS Neutrons (MPM e LABC como IP´s de grupo). Assim,
foram estabelecidas Relações Estrutura-Actividade (REA´s) para estes sistemas, tendo sido obtidos resultados promissores para um
quelato de Pd(II) [1]. O projecto agora proposto é assim uma continuação natural desta linha de investigação, com o objectivo de
alargar a informação já obtida sobre este tipo de complexos metálicos ao seu perfil farmacocinético e farmacodinâmico, com
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Resumo Apesar de a cisplatina ser um dos fármacos anticancerígenos mais usados em todo o mundo, desde a sua descoberta nos anos
sessenta, os seus graves efeitos secundários e resistência adquirida conduziram à busca de agentes de Pt(II) e Pd(II) de nova
geração, tais como quelatos polinucleares com poliaminas com ligandos "ponte", visando uma maior eficácia antitumoral e uma
menor toxicidade. Estes compostos actuam através de ligações covalentes ao DNA (o principal alvo terapêutico) mediante
interacções não acessíveis aos fármacos de platina convencionais, induzindo um efeito acrescido. Porém, os mecanismos
subjacentes a esta actividade são desconhecidos a nível molecular, o que reforça a importância de estabelecer uma relação entre as
preferências estruturais/conformacionais destes sistemas com a sua actividade antitumoral e impacto bioquímico.
O IP e elementos da equipa (QFM-UC) têm estado envolvidos no estudo de complexos polinucleares de Pt e Pd derivados da
cisplatina contendo aminas alifáticas (ex. putrescina, espermidina e espermina, também investigadas pela equipa), com vista à sua
caracterização conformacional e determinação da actividade anticancerígena em linhas celulares neoplásicas humanas. Esta
actividade foi desenvolvida no âmbito de diversos projectos: PBIC/C/QUI/2219/95 (LABC como IP); POCTI/33199/QUI/00 (MPM
como IP), POCTI/QUI/47256/2002 (MPM como IP), PTDC/QUI/66701/2006 (MPM como IP); POCI/SAU-BEB/66896/2006; Acções
Europeias COST 922 BM1401 (http://bit.ly/1vTAp8A); Programa EU/IHP - ISIS Neutrons (MPM e LABC como IP´s de grupo). Assim,
foram estabelecidas Relações Estrutura-Actividade (REA´s) para estes sistemas, tendo sido obtidos resultados promissores para um
quelato de Pd(II) [1]. O projecto agora proposto é assim uma continuação natural desta linha de investigação, com o objectivo de
alargar a informação já obtida sobre este tipo de complexos metálicos ao seu perfil farmacocinético e farmacodinâmico, com
especial atenção a: (i) biodisponibilidade em células e tecidos; (iii) efeitos cito- e histológicos; (iii) alterações metabólicas induzidas.
Foram escolhidas várias metodologias como as mais apropriadas para atingir os objectivos propostos (Fig. 1): (i) espectroscopia
vibracional (Raman, Infravermelho com Transformadas de Fourier (FTIR), Dispersão Inelástica de Neutrões (INS)) e Extended X-ray
Absorption Fine Structure (EXAFS) com fonte de sincrotrão, para uma rigorosa caracterização da esfera de coordenação do metal
nos complexos e respectivos aductos com o DNA. (ii) Quantificação da concentração intracelular dos complexos por LC-MS/MS
(cromatografia de líquidos/espectrometria de massa), e determinação da sua biodisponibilidade mediante técnicas de absorção
atómica e contagem por cintilação. (iii) Microespectroscopias de Raman e de infravermelho com radiação de sincrotrão (SR-IRMS),
originando imagens químicas 3D de células vivas, para avaliação da biodistribuição e alterações metabólicas. Trata-se de técnicas de
excelência para a obtenção de imagens de alta resolução ao nível celular (e sub-celular), especialmente úteis em análises cito- e
histopatológicas após administração da droga. (iv) Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de líquidos (1H e 31P) e por
rotação segundo o ângulo mágico (HRMAS RMN), para analisar extractos celulares e avaliar o impacto dos agentes investigados
sobre o metabolismo intracelular, respectivamente. A caracterização por RMN de combinações seleccionadas quelato/linha celular
fornecerá informação específica sobre os metabolitos afectados. (v) Determinação do efeito dos agentes |