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ANTECEDENTES
A quimioterapia deve ser considerada um factor de risco cardiovascular. A sobrevivência ao cancro tem aumentado substancialmente, assim como os efeitos adversos cardíacos, nomeadamente a insuficiência cardíaca (IC) [1], relacionados com a terapia anticancerígena. A IC tem um elevado impacto nos sistemas de saúde e na expectativa e qualidade de vida dos pacientes. Uma terapia cardioprotectora precoce seria crucial no tratamento desses pacientes. Os marcadores existentes não conseguem avaliar a cardiotoxicidade precoce ou são dispendiosos e demasiado especializados[1]. Antraciclinas [p.ex. doxorubicina (DOX)], ciclofosfamida(CTX) e mitoxantrona (MTX) são amplamente usadas no cancro(MTX e CTX têm igualmente outras indicações). São agentes responsáveis pela maioria da IC e cardiotoxicidade causadas pelos anticancerígenos[2], danos que podem atingir até 30% dos pacientes[1].
Os mecanismos de cardiotoxicidade dos anticancerígenos são pouco conhecidos e a ligação entre a cardiotoxicidade e o metabolismo dos fármacos ainda não foi amplamente estudada[3]. Os metabolitos da DOX e CTX parecem estar envolvidos na sua cardiotoxicidade[46].
Num projecto exploratório financiado(EXPL/DTPFTO/ 0290/2012) demonstramos que o metabolismo da MTX aumenta a sua citotoxicidade[7]. Além disso, o envelhecimento e a IC partilham algumas características[8]. No projecto referido, demonstramos que a MTX aumenta o envelhecimento cardíaco, com diminuição da actividade do proteossoma e
aumento da fibrose e proteínas carboniladas[9,10].
OBJECTIVOS:
Pretendemos responder às seguintes questões: É O METABOLISMO DOS FÁRMACOS ANTICANCERÍGENOS UM FACTOR CRUCIAL PARA O DESENVOLVIMENTO DE CARDIOTOXICIDADE? SERÃO OS ANTICANCERÍGENOS CAUSADORES DE ENVELHECIMENTO CARDÍACO?
O perfil metabólico e marcadores de envelhecimento cardíaco podem ser candidatos importantes para a detecção precoce de cardiotoxicidade, permitindo uma intervenção clínica eficaz.
MÉTODOS
Para descobrir novos marcado  |
Resumo
ANTECEDENTES
A quimioterapia deve ser considerada um factor de risco cardiovascular. A sobrevivência ao cancro tem aumentado substancialmente, assim como os efeitos adversos cardíacos, nomeadamente a insuficiência cardíaca (IC) [1], relacionados com a terapia anticancerígena. A IC tem um elevado impacto nos sistemas de saúde e na expectativa e qualidade de vida dos pacientes. Uma terapia cardioprotectora precoce seria crucial no tratamento desses pacientes. Os marcadores existentes não conseguem avaliar a cardiotoxicidade precoce ou são dispendiosos e demasiado especializados[1]. Antraciclinas [p.ex. doxorubicina (DOX)], ciclofosfamida(CTX) e mitoxantrona (MTX) são amplamente usadas no cancro(MTX e CTX têm igualmente outras indicações). São agentes responsáveis pela maioria da IC e cardiotoxicidade causadas pelos anticancerígenos[2], danos que podem atingir até 30% dos pacientes[1].
Os mecanismos de cardiotoxicidade dos anticancerígenos são pouco conhecidos e a ligação entre a cardiotoxicidade e o metabolismo dos fármacos ainda não foi amplamente estudada[3]. Os metabolitos da DOX e CTX parecem estar envolvidos na sua cardiotoxicidade[46].
Num projecto exploratório financiado(EXPL/DTPFTO/ 0290/2012) demonstramos que o metabolismo da MTX aumenta a sua citotoxicidade[7]. Além disso, o envelhecimento e a IC partilham algumas características[8]. No projecto referido, demonstramos que a MTX aumenta o envelhecimento cardíaco, com diminuição da actividade do proteossoma e
aumento da fibrose e proteínas carboniladas[9,10].
OBJECTIVOS:
Pretendemos responder às seguintes questões: É O METABOLISMO DOS FÁRMACOS ANTICANCERÍGENOS UM FACTOR CRUCIAL PARA O DESENVOLVIMENTO DE CARDIOTOXICIDADE? SERÃO OS ANTICANCERÍGENOS CAUSADORES DE ENVELHECIMENTO CARDÍACO?
O perfil metabólico e marcadores de envelhecimento cardíaco podem ser candidatos importantes para a detecção precoce de cardiotoxicidade, permitindo uma intervenção clínica eficaz.
MÉTODOS
Para descobrir novos marcadores de cardiotoxicidade precoce e dar resposta às questões colocadas, 7 tarefas foram planeadas
(4 in vitro e 3 in vivo) com uma equipa e técnicas multidisciplinares.
TAREFA 1 Síntese e purificação dos principais metabolitos da MTX, DOX e CTX
TAREFA 2Identificação dos principais metabolitos da MTX, DOX e CTX após incubação com fracções hepáticas S9 e microssomais humanas, recorrendo a HPLCUV, GCMS e LCMS.
Fracções cardíacas S9 de ratinho também serão usadas
TAREFA 3 Cardiomiócitos humanos serão expostos a MTX, DOX e CTX. A citotoxicidade e as vias de envelhecimento serão avaliadas. Especial enfoque será dado à proteómica, mitocôndria, autofagia e actividade do proteossoma e da βgalactosidase
TAREFA 4 Cardiomiócitos humanos serão incubados com os extractos obtidos na TAREFA 2 ou com os metabolitos sintetizados na TAREFA 1
TAREFA 5Avaliação in vivo do perfil metabólico e dos marcadores de envelhecimento após a administração de doses clinicamente relevantes de MTX, DOX e CTX a ratinhos CD1,
para avaliar a cardiotoxicidade precoce e tardia
TAREFA 6Indução e inibição in vivo para establecer a correlação entre a cardiotoxicidade e os níveis cardíacos/plasmáticos dos fármacos ou metabolitos. Ratinhos CD1
serão pretratados com indutores/inibidores do citocromo P450
TAREFA 7Avaliar a cardiotoxicidade da DOX, MTX e CTX em ratinhos de diferentes idades, particularmente em relação ao perfil metabólico e envelhecimento cardíaco. Ratinhos infantis (2 semanas) e idosos (15 meses) serão comparados com ratinhos adultos (3 meses)
EQUIPA
A equipa reúne 4 centros num total de 8 investigadores e 2 consulto |