Cardiac Manifestations of Systemic Sclerosis: Unraveling the Role of Exercise Tests in Diagnosis and Staging

• Tipo: Tese
• Data: 2026-02-25

Autores

Maria Isilda Pinto de Oliveira (Autor) FADEUP

Tese

Cardiac Manifestations of Systemic Sclerosis: Unraveling the Role of Exercise Tests in Diagnosis and Staging

Doutoramento

Tese

Classificação Científica

FOS: Ciências médicas e da saúde > Ciências da saúde

Outras Informações

Resumo (PT): Contexto: A esclerose sistémica (ES) é uma doença autoimune do tecido conjuntivo, caracterizada por lesão vascular mediada pelo sistema imunitário e fibrose progressiva que afeta múltiplos órgãos, incluindo os pulmões e o coração. As complicações cardiopulmonares, particularmente a hipertensão arterial pulmonar (HAP) e o envolvimento cardíaco primário, constituem as principais causas de morbilidade e mortalidade. A deteção precoce permanece desafiante devido ao início subclínico e à sobreposição de sintomatologia entre estas entidades. Os testes funcionais de exercício, incluindo a prova de marcha de 6 minutos (PM6M) e a prova de esforço cardiopulmonar (PECP), emergiram como ferramentas não invasivas valiosas para avaliar o envolvimento cardiopulmonar, estratificar o risco e orientar a tomada de decisões diagnósticas na ES. Métodos: Este trabalho integra uma revisão abrangente dos aspetos epidemiológicos, etiopatogénicos e clínicos do envolvimento cardiopulmonar na ES, com foco na HAP associada à ES e na doença cardíaca primária, juntamente com a análise de dados clínicos recentes. Foram considerados dois estudos observacionais: 1. Um estudo transversal que avaliou o desempenho diagnóstico da PECP na exclusão de HAP entre doentes com ES referenciados para cateterismo cardíaco direito (CCD); 2. Um estudo prospetivo que analisou a prevalência e os correlatos clínicos dos diferentes estádios de insuficiência cardíaca (IC) em doentes com ES sem HAP, destacando o papel da PECP e da PM6M na avaliação funcional; e 3. Um estudo transversal que avaliou o desempenho do trabalho miocárdio em detetar disfunção cardíaca subclínica, e a sua associação com marcadores de capacidade funcional. Resultados: A HAP foi diagnosticada em aproximadamente 26% dos doentes com ES referenciados por suspeita da doença. As variáveis da PECP, nomeadamente o consumo máximo de oxigénio (VO₂ pico), a inclinação da ventilação-minuto em relação à produção de dióxido de carbono (relação VE/VCO₂) e a pressão parcial de dióxido de carbono no final da expiração (PetCO₂), distinguiram doentes com e sem HAP com elevada precisão diagnóstica (área sob a curva (AUC) ≥ 0,80). Os limiares de VO₂ pico ≤ 16 mL/kg/min, relação VE/VCO₂ ≥ 33 e PetCO₂ ≤ 33 mmHg demonstraram 100% de especificidade para a exclusão de HAP, podendo reduzir a necessidade de CCD invasivo em até 40% dos doentes. No segundo estudo, cerca de metade da coorte de doentes com ES sem HAP apresentou estádios pré-clínicos de IC (A/B), enquanto 38% exibiram IC sintomática (estádio C). Os estádios mais avançados de IC correlacionaram-se com idade mais avançada, maior carga de doença sistémica e evidência ecocardiográfica de disfunção diastólica (aumento da relação E/e′ e dilatação da aurícula esquerda). Tanto a PM6M como os parâmetros da PECP (redução do VO₂ pico, aumento da relação VE/VCO₂) mostraram associações significativas com a gravidade da IC e com a limitação funcional, sublinhando a sua utilidade na deteção precoce e na estratificação do risco. No terceiro estudo, o índice global de trabalho (GWI) apresentou uma correlação positiva com o %VO₂ previsto (r=0,38; p=0,026), o limiar ventilatório (r=0,43; p=0,04) e o PETCO₂ no pico (r=0,45; p=0,006), bem como uma correlação negativa com o VO2/VCO₂ no pico (r=-0,40; p=0,016). O trabalho construtivo global (GCW) revelou uma correlação positiva com o limiar ventilatório (r=0,42; p=0,044) e com o PETCO₂ no pico (r=0,46; p=0,006), e uma correlação negativa com o VO/VCO₂ no pico (r=-0,44; p=0,007). A distância percorrida no teste dos seis minutos (6MWD) apresentou correlação apenas com a fração de ejeção (FE) (r=-0,34; p=0,033). Conclusões: A HAP e o envolvimento cardíaco primário constituem manifestações cardiovasculares frequentemente sobrepostas da ES. Os testes funcionais de exercício fornecem informações cruciais sobre a resposta cardiopulmonar integrada, permitindo o reconhecimento precoce de doença subclínica e uma caracterização mais precisa da disfunção estabelecida. A PECP demonstra utilidade na distinção entre HAP e outras causas de dispneia, bem como na decisão de se avançar para testes invasivos, enquanto a PM6M permanece uma medida prática e reprodutível da capacidade funcional e do prognóstico. A insuficiência cardíaca (IC) pré-clínica e sintomática revelou-se muito prevalente em doentes com SSc. A classificação da IC mostrou estar associada à gravidade da doença, à idade e aos fatores de risco cardiovascular, enquanto os testes de capacidade funcional (PM6M e PECP) apresentam-se como ferramentas para a estratificação do risco de IC. O índice global de trabalho (GWI) e o trabalho construtivo global (GCW) destacaram-se como marcadores sensíveis de disfunção miocárdica precoce em doentes com SSc com envolvimento cardíaco e HAP. Os índices de trabalho miocárdico apresentaram correlações modestas com os parâmetros de desempenho ao exercício, refletindo a natureza multifatorial da limitação funcional nesta população. Estes achados salientam a necessidade crítica de uma avaliação cardiovascular abrangente e de estratégias de gestão direcionadas para mitigar a progressão da IC em doentes com ES. Palavras-chave: ESCLEROSE SISTEMICA; INSUFICIENCIA CARDIACA; HIPERTENSAO ARTERIAL PULMONAR, TESTE DE ESFORÇO CARDIOPULMONAR, PROVA DE MARCHA DE 6 MINUTOS

Abstract (EN): Background: Systemic sclerosis (SSc) is a autoimmune connective tissue disease characterized by immune-mediated vascular injury and progressive fibrosis affecting multiple organs, including the lungs and heart. Cardiopulmonary complications, particularly pulmonary arterial hypertension (PAH) and primary cardiac involvement, represent leading causes of morbidity and mortality. Early detection remains challenging due to the subclinical onset and overlapping symptomatology of these entities. Functional exercise testing, including the six-minute walk distance (6MWD) and cardiopulmonary exercise testing (CPET), has emerged as a valuable non-invasive tool for assessing cardiopulmonary involvement, stratifying risk, and guiding diagnostic decision-making in SSc. Methods: This work integrates a comprehensive review of the epidemiological, etiopathogenic, and clinical aspects of cardiopulmonary involvement in SSc, with a focus on SSc-associated PAH and primary cardiac disease, alongside analysis of recent clinical data. Three observational studies were considered: (1) a cross-sectional study evaluating the diagnostic performance of CPET in excluding PAH among SSc patients referred for right heart catheterization (RHC); (2) a prospective study assessing the prevalence and clinical correlates of heart failure (HF) stages in SSc patients without PAH, emphasizing the role of CPET and 6MWD in functional evaluation; and (3) a cross-sectional study evaluating the ability of myocardial work to detect subclinical cardiac dysfunction and its association with functional capacity markers Results: PAH was diagnosed in approximately 26% of SSc patients referred for suspected disease. CPET variables, namely peak volume of oxygen (VO₂), minute ventilation to carbon dioxide production (VE/VCO₂) slope, and partial pressure of end-tidal carbon dioxide (PetCO₂), differentiated PAH from non-PAH patients with high diagnostic accuracy (area under the curve (AUC) ≥ 0.80). Thresholds of peak VO₂ ≤ 16 mL/kg/min, VE/VCO₂ slope ≥ 33, and PetCO₂ ≤ 33 mmHg demonstrated 100% specificity for excluding PAH, potentially reducing the need for invasive RHC in up to 40% of patients. In the second study, nearly half of the SSc cohort without PAH presented preclinical HF stages (A/B), while 38% exhibited symptomatic HF (stage C). Advanced HF stages correlated with older age, greater systemic disease burden, and echocardiographic evidence of diastolic dysfunction (increased E/e′ ratio, enlarged left atrium). Both 6MWD and CPET parameters (reduced peak VO₂, elevated VE/VCO₂ slope) showed strong associations with HF severity and functional limitation, highlighting their utility in early detection and risk stratification. In the third study, the global work index (GWI) shows a positive correlation with %VO2 predicted (r=0.38, p=0.026), ventilatory threshold (r=0.43, p=0.04), PETCO2 peak (r=0.45, p=0.006), and a negative correlation with VO/VCO2 peak (r=-0.4, p=0.016). Global constructive work (GCW) presented a positive correlation with VT (r=0.42, p=0.044), and PETCO2 peak (r=0.46, p=0.006), and a negative correlation with VO/VCO2 peak (r=-0.44, p=0.007). 6MWD only correlates with EF (r=-0.34, p=0.033). Conclusions: PAH and primary cardiac involvement are often overlapping cardiovascular manifestations of SSc. Functional exercise testing provides critical insight into the integrated cardiopulmonary response, enabling earlier recognition of subclinical disease and more accurate staging of established dysfunction. CPET demonstrates usefulness in distinguishing PAH and other causes of dyspnea, as well as in deciding whether to proceed with invasive testing, while 6MWD remains a practical and reproducible measure of functional capacity and prognosis. Preclinical and symptomatic HF has been shown to be very prevalent in SSc patients. HF staging was linked to disease severity, age, and cardiovascular risk factors, while functional capacity tests (6MWT and CPET) serve as tools for HF risk stratification. GWI and GCW stood out as sensitive markers of early myocardial dysfunction in SSc patients with cardiac disease and PAH. Myocardial work indices correlate modestly with exercise performance parameters, highlighting the multifactorial nature of functional limitation in this population. These findings highlight the critical need for comprehensive cardiovascular assessment and targeted management strategies to mitigate HF progression in SSc patients.

Idioma: Inglês