Resumo: |
A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) e responsável por um número crescente de casos de insuficiência cardíaca, que presentemente ultrapassa os 50%. É uma das principais causas de mortalidade, mortalidade e consumo de recursos económicos na área da saúde (2). No entanto, o seu prognóstico permanece sombrio e a terapêutica é largamente empírica e direcionada ao alívio sintomático (5). Adicionalmente, mesmo os critérios e testes diagnósticos são controversos e o diagnóstico é limitado quer pela heterogeneidade clínica deste grupo de doentes quer pela heterogeneidade de critérios (6·7,9). Os mecanismos complexos de remodelagem ao nível do cardiomiócito que perturbam a função miofilamentar, a cinética do Ca2+ e a bioenergética na progressão daICFEP parecem determinar congestão pulmonar e lntolerancla ao esforço. A realização de provas de esforço é, portanto, frequentemente defendida para aumentar a sensibilidade do diagnóstico (12), no entanto, esta é pouco prática ou mesmo impossível numa grande proporção de doentes com suspeita de CFEP, usualmente idosos com múltiplas comorbilidades (15). Embora vários mecanismos tenham sido avançados para explicar a
intolerância ao esforço, um dos mais prováveis parece ser uma resposta ineficaz ao estiramento miocárdico (13). Curiosamente, enquanto a investigação na área da resposta contráctil ao estiramento miocárdico agudo é extensa e os mecanismos moleculares subjacentes quer à resposta de Frank-Starling quer à resposta de Anrep são bem conhecidos (20),a resposta diastólica ao estiramento continua por investigar. E isto mesmo reconhecendo várias vias moleculares potencialmente relacionadas. No nosso centro obtivemos evidências preliminares quer apoiam de forma clara a ocorrência de um mecanismo biológico de aumento da complacência miocárdica (redução da rigidez) induzido pelo estiramento dentro da gama de comprimentos de sarcómero fisiológica, que se faz acompanhar de alterações pós-translaciona |
Resumo A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) e responsável por um número crescente de casos de insuficiência cardíaca, que presentemente ultrapassa os 50%. É uma das principais causas de mortalidade, mortalidade e consumo de recursos económicos na área da saúde (2). No entanto, o seu prognóstico permanece sombrio e a terapêutica é largamente empírica e direcionada ao alívio sintomático (5). Adicionalmente, mesmo os critérios e testes diagnósticos são controversos e o diagnóstico é limitado quer pela heterogeneidade clínica deste grupo de doentes quer pela heterogeneidade de critérios (6·7,9). Os mecanismos complexos de remodelagem ao nível do cardiomiócito que perturbam a função miofilamentar, a cinética do Ca2+ e a bioenergética na progressão daICFEP parecem determinar congestão pulmonar e lntolerancla ao esforço. A realização de provas de esforço é, portanto, frequentemente defendida para aumentar a sensibilidade do diagnóstico (12), no entanto, esta é pouco prática ou mesmo impossível numa grande proporção de doentes com suspeita de CFEP, usualmente idosos com múltiplas comorbilidades (15). Embora vários mecanismos tenham sido avançados para explicar a
intolerância ao esforço, um dos mais prováveis parece ser uma resposta ineficaz ao estiramento miocárdico (13). Curiosamente, enquanto a investigação na área da resposta contráctil ao estiramento miocárdico agudo é extensa e os mecanismos moleculares subjacentes quer à resposta de Frank-Starling quer à resposta de Anrep são bem conhecidos (20),a resposta diastólica ao estiramento continua por investigar. E isto mesmo reconhecendo várias vias moleculares potencialmente relacionadas. No nosso centro obtivemos evidências preliminares quer apoiam de forma clara a ocorrência de um mecanismo biológico de aumento da complacência miocárdica (redução da rigidez) induzido pelo estiramento dentro da gama de comprimentos de sarcómero fisiológica, que se faz acompanhar de alterações pós-translacionais dos miofilamentos e que é modulável farmacologicamente ex vivo por manipulação das vias dependentes do GMPc. Este poderá constituir um mecanismo adaptativo vital à elevação do retorno venoso em condições fisiológicas mas poderá ser também um mecanismo que falha na doença e que, como tal,poderá ser um mecanismo contribuinte para a intolerância ao esforço na CFEP e uma ferramenta diagnóstica útil e pouco dispendiosa. Com o presente projeto pretendemos caraterizar cabalmente a resposta diastólica ao estiramento em diversas espécies animais (incluindo um modelo animal de grande porte), e em diversas preparações experimentais, desde o nível do miofilamento e cardiomiócito até ao nível do organismo. Pretendemos também caraterizar a sua falência em condições patológicas, tanto em modelos de hipertrofia e disfunção diastólica como em doentes submetidos a cirurgia cardíaca . Confirmaremos o efeito fisiológico no ser humano através de técnicas gold standard de avaliação hemodinâmica invasiva e não-invasiva e estudaremos amostras miocárdicas após estiramento, em comparação direta com amostras não estiradas. Compararemos também entre si subgrupos de doentes com graus variáveis de atingimento da função diastólica, assim como com amostras de miocárdio saudável. Avaliaremos alterações da proteína miofilamentar,titina, que é a principal responsável pela complacência/rigidez do cardiomiócito na gama fisiológica de comprimento sarcomérico,assim como
a atividade e papel das cínases que a fosforilam e modulam agudamente, nomeadamente a cínase de proteínas G e a cínase de proteínas dependente do |